화학물질과 암

제 5 장 화학 물질과 암

1. 암을 유발하는 화학물질 식별 2. 화학 발암 메커니즘

암을 일으키는 화학 물질 식별 1. 화학 발암 물질은 200 년 전에 처음 발견되었습니다 - 1761년, 존 힐은 암의 가능한 원인으로 화학 물질을 가리킨다: 그는 일상적으로 스너프 (담배의 전원 형태)를 사용하는 사람들이 비강암의 비정상적으로 높은 발생률을 겪었다고보고했다. - 몇 년 후 퍼시발 포트는 남성의 음낭에 비정상적으로 널리 퍼진 스며 드는 것이 실제로 피부암의 한 형태라고보고했다. →주의 깊은 질문은이 조건을 가진 남자가 공통점을 공유 한 것으로 나타났다 : 그들은 모두 청소년굴뚝 청소기로 봉사했다. → Pott 따라서 chimmney 그을음 화학 물질이 음낭의 천연 오일에 용해되어 피부를 자극하고 결국 암의 발병을 유발했다고 추측했습니다. →이러한 아이디어는 특정 유형의 암을 예방하기위한 최초의 성공적인 공중 보건 캠페인으로 이어졌습니다 : 음낭암은 보호 복 및 정기적 인 목욕 관행의 사용을 촉진하여 사실상 제거되었습니다. - 몇 년 동안, 화학 물질의 특정 종류가 암을 일으킬 수 있다는 것이 점점 더 분명해졌다 : 피부암의 비율은 석탄 타르 산업에서 노동자에서 상승했다. 방광암의 증가한 부각은 aniline 염료 산업에서 보였습니다

2. 아닐린 염료 산업의 근로자가 특정 화학 물질에 의해 유발되는 것으로 알려진 최초의 암을 개발했습니다.

- 1856 년, 윌리엄 퍼킨은 석탄 타르에서 합성 염료 (aniline 보라색)를 발견 - 몇 년 이내에, 석탄 타르는 여러 가지 다른 염료를 산출했다. 화학자들은 2naphthylamine이라고 불리는 아니신과 관련된 화합물이 많은 염료의 합성을위한 이상적인 시작 재료라는 것을 신속하게 발견했습니다. - 1890년, 2-NA와 함께 일하는 공장 직원들은 곧 놀라운 숫자로 방광암을 개발하기 시작했습니다(그림 5-1). - 2-NA가 실제로 암을 일으켰는지에 대한 활발하고 장기적인 논쟁이 이어졌습니다. - 결국 2-NA의 암 유발 능력은 역학 및 동물 연구를 사용하여 입증되었다. - 그러나 이 매우 강력한 발암물질의 대규모 생산이 중단되기까지는 거의 50년이 걸렸습니다.

그림 5-1 공장 노동자에 있는 2-Naphthylamine 노출과 방광암 사이 관계. 이 데이터는 직장에서 2-naphthylamine에 시간의 다양한 양을 위해 드러나기 위하여 남자의 3개의 단에 있는 방광암 비율을 보여줍니다. 가장 긴 노출 (5 년 이상)을 가진 남성 그룹에서 거의 모든 사람이 결국 방광암을 앓습니다.

- 2-NA는 산업 화학 생산의 대규모 증가의 시작을 표시하고 화학 발암과 널리 관련된 몇 가지 중요한 원칙을 설명

1) 화학 발암 물질에 노출과 암발병 (15 년에서 30 년 사이에 나타나는 데 걸린)사이에 긴 지연이 관찰되었습니다 : 그것은 암 발병으로 가는 길에서 일어나는 여러 사건을 반영합니다. 2) 투여 의존성: 더 긴 노출, 2-NA에 가장 긴 노출을 가진 그룹의 거의 모든 노동자가 결국 방광암을 개발 : 유전 적 차이는 위험을 결정하는 데 중요한 역할을하지 않았다 (그림. 5-1) 3) 장기 특이성: 2-NA – 방광, 아플라톡신 – 간 *소변에 집중되는 화학 물질은 방광암을 생성할 가능성이 있습니다 *흡입되는 발암물질은 폐암을 일으키는 경향이 *담배 연기는 40 개 이상의 다른 발암 물질을 포함합니다 이들 중 일부는 폐 이외의 조직에 축적됩니다.

3. 석면은 암 사망을 일으키는 두 번째로 치명적인 상용 제품 (담배 후)입니다.

- 1800년대 후반 캐나다에서 석면암이 발견되었다. 바위를 분쇄하면 우수한 절연 및 난연 특성을 나타내는 재료로 직조 할 수있는 미세 섬유의 혼합물을 산출합니다. 석면의 일반적으로 사용되는 형태는 (Mg,Fe)3Si2O5 (OH)4의 공식을 갖는다. - 석면은 쉽게 흡입하고 질식을 통해 사람을 죽이는 흉터를 일으키는 원인이 되는 폐에 박혀되는 수많은 날카로운, 바늘 같이 섬유를 포함하는 미세 먼지로 쉽게 분해됩니다. 이 석면이 1920 년대에 처음 인식 된 직후, 동일한 노동자는가슴과 복강의 내부 표면을 덮는 중피 세포에서 파생 된 폐암 (중피종중피)을개발하기시작했습니다. - 중피종은 중피 세포에서 암의 발병을 촉진하는 만성 자극및 염증에 의해 발생합니다.

- 1950년대에 남아프리카 공화국의 석면 광산 안팎에서 최초의 중피종 전염병이 보고되었습니다. - 석면과 담배 연기는 폐암을 일으키는 시너지 작용 (50 배 이상). - 석면은 암 사망의 수의 측면에서 두 번째로 가장 치명적인 상용 제품 (담배 후)로 순위. - 1960년대에 석면의 생산과 사용을 규제하는 정부의 조치가 시작되었기 때문에 석면 유발 암발생률은 결국 감소하기 시작해야 합니다. 그럼에도 불구하고 중피종 사망률은 여전히 증가하고 있습니다(도 5-2). - 또한, 이전에 석면을 사용 했던 국가 는 여전히 기존 건물에 발암 제의 광대 한 저수지를 포함.

그림 5-2 중피종에 대한 사망률 동향. 석면의 생산 및 사용에 대한 제한이 증가함에도 불구하고 중피종 (석면 노출에 의해 거의 전적으로 유발 된 암)으로 인한 사망은 계속 증가하고 있습니다. 가장 가능성이 높은 이유는 긴 지연석면 노출과 암 발병 사이에 개입할 수 있고, 기존 건물에 는 광대한 석면 저수지가 남아 있기 때문입니다. 데이터는 영국을 위한 것입니다.

4. 화학 발암 물질에 대한 작업장 노출은 수많은 산업에서 발생합니다.

- 1900년 경부터 2-NA를 시작으로, 산업 혁명이 1900년대에 걸쳐 진행됨에 따라 알려진 화학 발암물질의 목록은 점진적으로 증가했으며, 다양한 산업 분야의 근로자들 사이에서 비정상적인 암 패턴이 나타나기 시작했습니다(표 5-1). - 현재 알려진 직업 발암 유전자의 대부분은 1970 년대에 의해 확인되었다. 1970년, 미국 의회는 근로자의 안전과 건강을 보호하기 위해 고안된 규정을 제정하기 위해 미국 산업안전보건청(OSHA)을 제정했습니다. - 발암 물질에 대한 직장 노출은 이제 미국에서 모든 암 사망의 5 % 미만을 차지합니다. - 일반적으로 산업 발암 물질에 노출되는 것은 독성 화학 물질의 작업장 사용을 규제하는 데 있어 진전이 적은 개발도상국에서 더 큰 문제입니다.

5. 환경 오염은 암 위험의 주요 원인이 아닙니다.

(직장에서 발생하는 암은 일반적으로 특정 화학 발암 물질에 대한 지속적인 고용량 노출에 의해 유발됩니다)

- 소량의 화학 발암 물질이 실수로 공기, 물 및 식품을 오염시면 환경으로 방출됩니다. 따라서 전염병 비율의 증가하는 암 위협을 만들기위한 산업 오염을 비난하는 것이 유행되고있다. - 그러나, 오염이 주요 암 위험을 나타낸다는 가정 * 용량 : 평균 사람에 노출 된 살충제 (EDB, 에틸렌 디브로마이드)의 투여량은 산업 종사자 * 역사적 추세보다 300,000 배 적습니다 : 미국의 산업 오염 및 암 사망률 패턴 (도 5-3)

미국에서 산업 오염 및 암 사망률의 패턴. 플라스틱 및 농약 산업에서 발생하는 화학 발암 물질의 산업 적 사용은 1940 년대와 1970 년대 사이에 극적으로 증가합니다. 암의 대부분의 모형을 위해, 다음 십년간 도중 암 부각에 있는 상응하는 증가가 없었습니다. 산업 오염이 암 비율에 큰 영향을 미쳤다면, 그것은 지금 분명했어야 합니다. 여자에 있는 유방과 결장암을 위한 사망률은, 그러나 많은 암은 유사한 패턴을 전시합니다. 부각에 있는 중요한 증가를 보여주었던 유일한 암은 산업 오염 보다는 오히려 타바코 연기에 의해 주로 기인하는 폐암입니다.

6. 화학 발암 물질에 대한 저용량 노출의 위험은 다이옥신이 도시 폐기물연소, 종이 표백 및 제초제 생산 시 부산물로 생산된 염소 처리된 화학 물질

군▪ 평가하기 가 어렵습니다. - 여러 역학 연구는 다이옥신의 큰 농도에 노출 된 노동자에서 암의 증가 비율을 보여 주었다 (동물 연구는 또한 증가 암 비율을 보여 주었다) - 다이옥신은 먹이 사슬에 축적, 오랜 기간 동안 지속되는 경향이 안정적인 분자입니다. 노출의 주요 근원은 우리가 먹는 음식, 특히 지방이 많은 고기를 통해서입니다. 섭취 된 다이옥신 분자는 지용성이며 천천히 대사되므로 체지방에 축적되는 경향이 있습니다. - 우리가 일반적으로 만나는 다이옥신의 작은 양은 작은 암 위험 또는 암 위험이 없는가? ▪ 모른다 DDT (유기 염소 농약) 에스트로겐의 행동을 모방, 유방암의 개발을 촉진 하는 것으로 알려져 있다 (동물 연구). - 혈액내 유기염소 농도측정은 DDT에 노출되고 유방암발병사이의 관계를 밝히지 못했다.

## 7. 실외 및 실내 공기의 오염은 작은 암 위험을 만듭니다.

- 대기 오염 : 자동차와 트럭 및 공장에서 배출되는 공기 중 매연의 미세 입자로 오염 된 도시에 사는 사람들은 폐암 사망률이 최소 오염도시보다 약 10 % 높습니다 (담배 흡연자는 2500 % 위험이 있습니다).

- 오염 된 공기에 대한 주요 노출은 실내 일 수있다 (그림 5-4).

- 실내 공기 오염의 근원은 세정 화합물, 페인트, 카펫, 가솔린, 공기 청정기, 드라이 클리닝 및 소독제 (+)와 같은 일반 소비자 제품을살균제포함했다.

- 이러한 실내 농도는 여전히 직장보다 훨씬 낮았다.

- 그래서 이러한 저용량 노출이 암 위험을 제기하는지 여부를 알기 어렵다

그림 5-4 실내 및 실외 대기 오염 비교. 오염 데이터는 실내 및 실외 공기에서 독성 휘발성 유기 화학 물질 (상단) 및 살충제 (아래)의 농도를 측정하도록 설계된 휴대용 공기 품질 모니터링 장치를 갖춘 사람들로부터 얻은 것입니다. 화학 처리 공장이 있는 도시를 포함하여 미국의 12개 이상의 도시를 대상으로 한 연구 결과에 따르면, 사람의 집 안의 공기는 일반적으로 실외 공기에 존재하는 것보다 잠재적인 발암 물질의 농도가 더 높은 것으로 나타났습니다.

8. 임계값은 동물 연구가 인간의 암 위험을 과대 평가하게 할 수 있습니다

• 저용량 화학 물질 노출의 위험을 평가하는 어려움은 역학 및 동물 연구에 내재된 한계에서 비롯됩니다. - 역학 접근법의 주요 문제점은 저용량 발암 물질 노출에서 예상될 수 있는 효력의 모형인 암 부각에 있는 작은 증가를 확실하게 검출하기 위하여 충분히 과민하지 않다는 것입니다. - 결과적으로 과학자들은 종종 동물 실험 → 동일한 문제로 전환합니다. 한 가지 문제는 통계적으로 신뢰할 수 있는 결과를 생성하기 위해 충분한 수의 암 사례를 얻을 필요가 있다는 것입니다. - 이러한 이유로 동물은 발암 물질로 의심되는 최대 용량 (MTD)에 평생 동안 노출되는 경우가 많습니다. MTD는 심각한 체중 감소 또는 즉각적인 생명을 위협 하는 독성의 징후를 유발 하지 않고 관리 될 수 있는 가장 높은 복용량으로 정의 됩니다. - 이러한 고용량에서 많은 화학 물질이 조직 파괴와 세포 사멸을 일으킵니다. 나머지 세포는 파괴 된 세포를 대체하기 위해 증식하고,이 향상된 세포 증식은 암의 발달에 유리한 조건을 만듭니다 (세포를 죽이지 않는 낮은 용량 → 암을 유발하지 않을 수 있음).

- 발암물질에 대한 투여-반응 곡선은 암 발생률이 상승하기 전에 초과해야 하는 투여량인 임계값을 나타낼 것이다.

임계값 이하의 복용량은 암 리스크식으로 안전할 것입니다. - 그림 5-5. 전체 곡선의 모양은 임계값을 나타내며, 저용량 벤조피렌 노출과 관련된 실제 암 위험은 예상보다 훨씬 낮습니다. - 투여 량 - 반응 곡선 : 선형 모델 (임계 값의 존재 없음), 임계 값 모델 (낮은 투여 량에서 암 위험 없음), 및 - 호르메틱 메델 (도 5-6). 1) 고용량 노출은 조직 파괴 및 세포 사멸을 유발한다 2) 임계값의 존재: 3) 발암물질은 종종 DNA 손상을 유발하여 작용한다: 손상된 DNA의 존재는 문제를 해결하기 위해 시도하는 복구 메커니즘의 그룹을 트리거한다 → 발암성 제제에 대한 후속 노출에 대한 응답으로 발생하는 암을 방지하는 데 도움이 될 수 있습니다 → 발암물질 유발 돌연변이는 암 용량의 축적을 시작하고 이러한 능력을 초과하기 시작한다. 복구 경로는 거대한 DNA 손상에 의해 극복됩니다.

그림 5-5 고용량 날짜에서 추정 할 때 암 위험을 과대 평가의 가능성. 복용량 응답 곡선benzo[a]pyrene의 단 하나 주입 후에 마우스에서 생기는 육종에 대해 예시됩니다. (왼쪽) 왼쪽그래프는 고용량의 발암물질(> 0.1 mg)으로 제한됩니다. 결과는 대략 선형으로 나타나고, 벤조[a]pyrene의 더 낮은 복용량 (0.01 mg)를 위한 암 리스크를 추정하기 위하여 데이터 점을 통해서 직선 그릴 수 있습니다. 이 추정된 암 리스크는 "X"에 의해 표시됩니다. (오른쪽) 실제 실험이 벤조[a]피렌의 더 낮은 복용량을 포함하는 것을 실시할 때, 전체 곡선의 형상은 임계값을 나타내는 것으로 보입니다. 오른쪽 그래프에 표시된 0.01 mg의 피안타와 관련된 실제 암 위험은 왼쪽 그래프에 표시된 고용량 데이터에서 파생된 선형 외삽에 의해 추정된 위험보다 훨씬 낮습니다.

과대평가

실제 실험

그림 5-6 발암 물질 복용량과 암 위험 사이의 관계에 대 한 세 가지 모델. 파선은 발암 물질이 없는 배경 암 비율을 나타냅니다. 임계값 및 hormetic 모델 모두 암 비율이 상승하기 시작하기 전에 초과해야 하는 임계 값 복용량 (화살표)을 포함합니다.

스레쉬홀드 없음

9. 인간과 동물은 일부 발암 물질에 대한 감수성과 다릅니다

• 2-AAF (2-아세틸 라미 노플루엔렌)는 쥐에서 강력한 발암 물질이지만 기니 피그에서 암을 일으키지 않습니다. 2-AAF는 암을 일으키는 원인이 되기 전에 신진 대사로 활성화될 필요가 있는 precarcinogen입니다. 인간은 또한 활성화 효소를 포함. - 인공 감미료 사카린은 쥐의 방광암을 유발합니다. 쥐가 사카린 나트륨을 포함한 다량의 나트륨 염을 섭취할 때, 방광 내벽을 자극하는 결정성 침전물이 형성되어 세포 증식을 유발하고 암 발병 위험을 증가시킴을 유발합니다. 그러나 침전은 소변에 다량의 단백질이 있을 때만 형성되며, 쥐의 소변 단백질 농도는 인간보다 100~1000배 더 큽니다. 다른 동물(마우스, 기니피그, 햄스터)은 사카린을 먹일 때 방광암을 일으키지 않는다. 그 결과, 사카린은 최근 정부의 인체 발암 물질 의심 목록에서 제외되었습니다. - 미국 정부는 발암 물질을 두 가지 범주로 세분화하는 목록을 게시합니다: (1) 발암 물질로 알려진 것과 (2) 합리적으로 예상되는 인간 발암 물질. - 사카린은 약 20년 동안 예상되는 인간 발암물질로 등재된 후 결국 목록에서 제외되었습니다.

우리는 지금 우리의 노출이 작은 화학제품과 관련되었던 암 리스크를 측정하는 것이 얼마나 어려운지 보았습니다. (가장 큰 암 위험은 우리가 고농도에서 만나는 화학 발암 물질에 의해 제기됩니다 (연기, 직업 노출)

10. 일부 약물과 호르몬은 암을 일으킬 수 있습니다

• 특정 화학 물질에 대한 고용량 노출의 또 다른 유형은 장기간 특정 질병을 치료하기위한 처방 약의 사용에서 비롯됩니다. - DES (디에틸스틸베스트롤), 합성 에스트로겐, 쥐에 암을 일으킬 하지만 기니 피그에서 암을 발생 하지 않습니다. DES는 유산을 예방하는 방법으로 1940년에 임산부에게 처방되었습니다. 수십 년 후, 임신 중에 DES를 복용한 어머니가 놀라운 속도로 질암을 앓기 시작한 여성들이 있습니다. 이제 금지 - 표 5-2. 암을 일으킬 수있는 일부 약물 - 면역 억제 약물과 유사한 상황이 존재합니다. 아자티오프린과 사이클로스포린은 암 발병 위험을 증가시다. - 라파마이신은 암 위험을 증가시키지 않는 더 나은 면역 억제 약물입니다. 이 약은 면역 억제 활성이있는 항생제입니다. 그것은 오히려 혈관 신생을 억제 하 여 종양 성장을 억제 (VEGF 생산을 우울 하 고 VEGF에 응답 하는 EC 세포의 능력을 억제 하 여).

2. 화학 발암 메커니즘

1. 화학 발암 물질은 여러 가지 범주로 분류 될 수있다

2. 일부 발암 물질은 간에서 발생하는 대사 반응에 의해 활성화 될 필요가 3. 많은 발암 물질은 DNA 4와 직접 반응하는 전기 애호가 분자입니다. 화학 발암은 다단계 과정 5입니다. 발암의 개시 단계는 DNA 돌연변이 6에 근거를 둔다. 종양 촉진은 세포 증식의 장기간 을 수반7. 종양 진행은 급속한 성장 및 그밖 유리한 속성8를 위한 선택의 반복된 주기를 관련시킵니다. 발암은 발암 물질 복용량과 효능에 따라 확률적 인 이벤트입니다

- 발암 물질의 목록이 수년에 걸쳐 성장함에 따라, 발암 물질이 구조와 효능에 넓은 변화를 나타낸다는 것이 점점 더 명백해지고 있습니다 - 이러한 다양한 종류의 chmical 물질이 어떻게 동일한 질병을 일으킬 수 있는지 상상하기가 어려웠습니다 - 광범위한 일련의 연구를 통해 공통의 메커니즘과 원칙이 나타나기 시작했습니다.

발암 성 화학 물질의 주요 클래스. 선택된 예는 암을 일으키는 화학제품의 각 주요 부류에 대해 예시된다. 이 분자의 몇몇은 그(것)들이 암을 일으키는 원인이 될 수 있기 전에 신진 대사로 활성화될 필요가 있는 precarcinogens입니다, 반면 그 외는 신진 대사 활성화를 요구하지 않는 직접 작용 발암물질입니다.

1. 화학 발암 물질은 석탄 타르, 그을음, 오일의 여러 가지 범주 천연 성분으로 그룹화 될 수 있으며, 석탄, 오일, 담배, 육류, 연소 할 수있는 다른 유기 물질의 불완전한 연소 중에 생산

일단 염료, 담배 연기의 제조에 고용

작업장에서 주로 발생하는 산업 또는 연구 화학 물질

구조적 특징이 아니라 화학적 반응성에 의해 정의

2. 일부 발암 물질은 간에서 발생하는 대사 반응에 의해 활성화 될 필요가

- 2-NA가 동물의 방광에 직접 삽입된 경우, 암은 드물게 발생 - Precarcinogens는 신진 대사활성화 후에만 암을 일으키는 원인이 될 수 있습니다 - Cytochrome P450은 분자를 보다 적게 독성및 바디에서 배설하기 쉽게 만들기위한 목적으로 섭취 된 외국 화학 물질의 산화를 촉매 - 수산화는 cyto P450이 더 많은 수질을 만들기 위해 외국 화학 물질을 산화시키는 여러 가지 방법 중 하나입니다. 소변에서 배설을 용이하게 (그림 5-8) - 때때로, Cyto P450에 의해 촉매된 산화 반응은 물질을 발암물질로 우발적으로 변환합니다 (이 현상은 발암 물질 활성화로 알려져 있습니다) - Cyto P450이 발암물질 활성화에 관여한다는 증거 : 비정상적으로 많은 양의 시토 P450 1A1을 생성하는 돌연변이 균주 마우스 (다환 성 분해 다환 탄화수소)가 높은 암 발생률을 보였습니다.

그림 5-8 시토크롬 P450에 의해 촉매된 수산화 반응. 시토크롬 P450은 5단계 산화 반응에서 하이드록실 그룹에 연결하여 화학 물질을 산화시한다.

- 담배 연기가 간에서 효소의 생산을 자극하기 때문에 시토 크롬 P450 1A1의 높은 양은 담배를 피우는 사람들의 간에서 발견됩니다 → 그렇지 않으면 암을 유발하지 않을 수 있습니다 화학 물질의 발암 활동을 활성화하여 상황을 악화시키는

- 10명 중 1명이 담배 연기에 반응하여 특히 다량으로 생산되는 시토 P450 1A1의 형태를 물려받는다.

- 에임스 테스트에서, 화학 물질은 신체에서 일어날 수있는 반응을 모방하기 위해 간 균질화로 배양되었다

- 2-AAF는 기니피그에서 발암성이 있지만 기니피그에서는 AAF를 활성 발암물질로 전환할 필요가 없기 때문에 기니피그에서는 발암성이 없습니다.

- 유기체 간의 간 효소의 이러한 차이 때문에, 의심되는 발암 물질을 하나 이상의 아니아믈종에서 테스트하는 것이 중요합니다.

그림 5-9 발암 성 효능과 DNA 결합 능력 사이의 관계. 다양한 발암 성 효능의 6 개의 다환 탄화수소가 동물에 주입되었고 그 후 세포 내 분자가 결합된 분자를 확인하기 위해 측정이 이루어졌습니다. 데이터는 발암 물질의 강력한, 더 광범위하게 DNA에 결합한다는 것을 보여줍니다. 약어: DBA[a,c] = 디벤즈[a,c]안트라세네, DBA[a,h] = 디벤드[a,h]= 디벤즈[a], BP = 벤조[a]피렌, MC = 3-메틸콜란스렌, DMBA = 디메틸벤츠[a]안트라세네.

3. 많은 발암물질은 DNA와 직접 반응하는 전기 애호가 분자입니다.

공유 바인딩

전자 가재

그림 5-10 벤조[a]피렌의 대사 활성화. benzo[a]pyrene이 바디로 들어갈 때, 간에서 시토크롬 P450에 의해 촉매작용을 하는 반응은 분자를 점차적으로 더 많은 수용성으로 만들어 몸에서 배설을 용이하게 합니다. 이 프로세스는 몇 단계가 필요하며 에폭사이드 그룹을 포함하는 중간체를 만듭니다. 이 중간체의 한은 DNA에 있는 기지 구아닌과 반응하여 DNA 유도를 형성할 수 있습니다. 오른쪽 의 도면은 그러한 유도가 DNA 이중 나선을 왜곡하는 방법을 보여줍니다.

전자가 풍부한 사이트

DNA adduct, 발암 물질은 DNA에 공유 결합

표 5-3 에폭시형성에 의해 활성화된 발암물질

다환 탄화수소가 DNA와 상호 작용하기 전에 활성화되어야합니다.

• 화학 발암 물질의 다른 클래스는 또한 에폭시 형성에 의해 활성화됩니다 (표 5-3)

표 5-3 에폭시 형성에 의해 활성화된 여러 발암물질의 예

그림 5-11 DNA 기지에서 발암 물질 공격의 사이트. 빨간 화살표는 발암 물질 부착을 위한 표적으로 봉사하는 4개의 DNA 기지에 있는 주요 사이트를 표시합니다. 빨간색 숫자는 각 기지 내의 다른 위치에 있는 원자를 식별하는 데 사용되는 번호 매기기 시스템을 가리킵니다. 점선 파란색 선은 일반적으로 DNA 이중 나선에서 상호 보완적인 염기 쌍을 함께 보유하는 수소 결합을 나타냅니다. 기지에 발암 물질 분자의 부착은 이중 나선을 왜곡하고 이 수소 결합을 방해하는 경향이 있어 DNA 복제에 오류가 발생합니다.

전자가 풍부한 사이트

그림 5-12 화학 발암 물질에 의한 DNA 손상요약. 화학 발암 물질은 다양한 방법으로 DNA 손상을 입히고 개별 염기를 변경하거나 제거하고 하나 또는 두 개의 DNA 가닥에서 중단을 유발합니다.

- 그들의 화학적 다양성에도 불구하고, 많은 발암물질은 차례로 DNA에 연결되는 전기 애호가 분자로 변환되는 속성을 공유합니다

- DNA 손상:

그림 5-13 화학 발암의 개시 및 촉진 단계의 존재에 대한 증거. (맨 위) DMBA (디메틸벤츠[a]안트라세네)의 단일 용량으로 처리된 마우스는 종양을 형성하지 않는다. (중간) DMBA 치료 후 크로톤 오일로 일주일에 두 번 이러한 동물의 피부를 페인팅하면 피부 종양이 출현합니다. 크로톤 오일 응용 프로그램이 치료로 몇 주 동안 중단되면 (데이터가 표시되지 않음), 종양은 회귀할 것이며, (아래) 크로톤 오일만으로는 피부 종양을 생성하지 않습니다. 이러한 데이터는 DMBA가 초기화자이고 크로톤 오일이 프로모터라는 결론과 일치합니다.

4. 화학 발암은 다단계 과정입니다

DMBA는 강력한 발암 물질 크로톤 오일은 피부 자극을 유발합니다

• 개시는 정상 세포를 전암 상태로 변환합니다 • 승진은 전암세포를 자극하여 종양을 분열시키고 형성합니다.

그림 5-14 DNA 돌연변이가 영구적으로되는 과정. 이 가상의 그림은 발암 물질 메틸니트로소에 노출에 의해 유발된 돌연변이를 포함하지만, 유사한 원리는 화학 발암 물질에 기인한 많은 종류의 염기 돌연변이에 적용됩니다. (1) 메틸니트소레아는 기재 G에 메틸기를 첨가하여 돌연변이를 일으킨다(메틸화된 염기는 mG로 지정된다). (2) mG 돌연변이가 복구되기 전에 DNA가 복제되면, mG는 DNA 복제 동안 T와 잘못된 염기 쌍을 형성할 것이다. (3) DNA가 다시 복제될 때, T는 A. 따라서, 따라서, DNA 분자는 GC 염기 쌍이 원래 있던 AT 염기 쌍을 포함합니다. 세포는 AT 염기 쌍에 관하여 이상한 아무것도 인식하지 않기 때문에, 돌연변이는 영구적입니다.

5. 발암의 개시 단계는 DNA 돌연변이 발암물질이 영구적인 DNA 돌연변이를 일으키는 원인이 되는 에 근거를 두고, 유전자 돌연변이를 일으키는 원인이 되기 위하여 유전독성으로 불리기 위하여 (유전자 돌연변이를 일으키는 원인이 되기 때문에) 개시 발암물질에 단 하나 노출이 세포의 속성에 있는 영구적이고 승계가능한 변경을 만들 수 있는 방법을 설명합니다

6. 종양 촉진은 세포 증식의 장기간을 수반합니다 • 개시는 개시가 개시에 단 하나 노출을 요구하지만, 승진은 승진제에 장기간 또는 반복노출에 의존하는 점진적인 과정입니다 (주요 재산은 세포 증식을 자극하는 기능입니다) • 왜 승진은 승진에이전트에 장기간 또는 반복적인 노출이 필요합니까? - 이 과정의 초기 단계에서 세포 증식은 촉진제의 존재에 따라 달라지며 에이전트가 제거되면 세포가 분할을 중지합니다. - 그러나 세포 분열이 계속됨에 따라 자연 선택은 증식이 빠르고 자율적으로 새로 형성되는 세포를 선호하며, 결국 성장이 더 이상 외부 촉진제에 의존하지 않는 악성 종양의 형성으로 이어집니다. - 승진에 필요한 시간은 발암 물질에 대한 노출과 암 발병 사이에 종종 발생하는 긴 지연에 기여합니다.

• 크로톤 오일에서 발견되는 Phorbol 에스테르는 촉진제가 세포 증식을 자극하는 방법을 보여 주었다 1) 가장 강력한 Phorbol 에스테르는 TPA (테트레이드 카노일 phorbol 아세테이트) (그림 5-16) - TPA 바인딩 및 PKC를 활성화 (그림 5-15) - 다른 이물질의 다양한, 프로마팅 제 역할을, PKC를 활성화: 곰팡이 독소 (teleocidin) 및 조류 독소 (aplysiatoxin) 2) 간접적으로 세포 증식을 자극 하는 다른 촉진 제 : 조직 손상 및 세포 파괴를 일으켜 남은 세포가 증식하여 손상및 파괴된 세포(석면, 알코올, 만성 감염, 에스트로겐 및 테스토스테론, 식이지방 과 같은 호르몬)를 대체합니다.

그림 5-15 Phorbol 에스테르의 행동의 메커니즘. Phorbol 에스테르는 세포 증식을 자극하는 신호 경로의 구성 요소인 단백질 키나아제 C를 활성화합니다. 이 통로의 정상적인 작동에서, 외부 신호 분자는 그 활성화 디아실글리세롤 (DAG)의 생산으로 이끌어 내는 세포 표면 수용체에 묶습니다. DAG는 그 때 세포 분열로 이끌어 내는 사건을 트리거하는 단백질 키나제 C를 활성화합니다. Phorbol 에스테르는 DAG의 작용을 모방하여 단백질 키나제 C에 직접 결합및 활성화합니다. 녹색 화살표는 활성화 반응을 나타냅니다.

그림 5-16 다른 종양 촉진 활동을 가진 3 개의 Phobol 에스테 르의 구조. 테트레이드카노일 포르볼 아세테이트(TPA)의 구조는 감소된 종양 촉진 활성을 나타내는 두 가지 유도체와 비교된다. 2개의 유도체에 존재하는 측연쇄 변경은 단백질 키나아제 C에 결합하는 분자의 능력을 감소시다.

그림 5-17 발암의 주요 단계. 암은 3개의 주요 단계를 관련시키는 복잡한 프로세스에 의해 생깁니다. (1)첫 번째 단계, 개시는 DNA 돌연변이를 기반으로합니다. 개시는 개시한 세포가 증식하기 위하여 자극되는 (2) 승진 단계에 선행됩니다. (3) 종양 진행 동안, 유전자 발현의 추가 돌연변이 및 후생유전학적 변화는 특정 세포에게 선택적 이점을 주는 향상된 성장 속도 또는 기타 공격적인 특성을 나타내는 변이체 세포를 생성한다. 그 같은 세포는 그들의 동료를 능가하고 종양에 있는 우세한 세포 인구가 되는 경향이 있습니다. 클론 선택이라고 하는 이 프로세스의 반복주기는 시간이 지남에 따라 속성이 변경되는 셀의 집단을 만듭니다.

7. 종양 진행은 급속한 성장 및 그밖 유리한 속성을 위한 선택의 반복한 주기를 관련시킵니다

발암은 다단계 과정입니다. 세 번째 단계는 종양 진행입니다. - 세포 분열이 계속됨에 따라, 추가 돌연변이를 통한 자연 선택은 더 비정상적인 특성을 획득하고 점점 더 공격적으로 변하는 새로 형성되는 세포를 선호합니다.

취득

클론

클론

취득

• 선택적 유리한 특성 (제 3.7) - 빠른 성장, - 더 침략적 인 - 더 나은 트리거 혈관 신생, - 면역 공격에 대한 저항, - 혈류에서 더 생존, - 다른 장기에서 성장하는 능력, - 약물에 대한 저항력을 개발, - 세포 사멸의 회피

• 암 세포 특성은 돌연변이에 의해 변경되지만 돌연변이보다 역전하기 쉬운 정상 유전자 (후성 유전학 적 변화)의 발현의 변화에 의해 영향을받습니다. • 그러므로, 암세포가 악성 행동에 대한 반응가능한 변경의 일부를 반전시키기 위하여 후성유전학적으로 재프로그래밍될 수 있는지에 관하여 질문이 생겨나고 • 이 질문을 실험적으로 해결하는 한 가지 방법은 암세포의 핵을 다른 세포질 환경으로 옮기는 것입니다. 5-18 (흑색종 핵을 받는 계란은 성인의 정상 나타나는 세포와 조직을 초래하는 배아 세포를 분할하고 생성합니다. 마우스: 암 세포 핵의 DNA는 더 정상 상태로 다시 프로그래밍 될 수 있습니다) • 비그럼에도 불구하고, 이러한 세포를 포함하는 마우스는 완전히 정상이 아니다 (여전히 암 을 개발하는 데 증가 감수성을 전시) • 즉, 후생 유전학 및 유전 적 변화는 모두 종양 개발에 중요한 역할을

그림 5-18 암 세포 핵을 계란 세포로 이식. 마우스 흑색종 세포의 핵이 그의 자신의 핵이 제거된 마우스 계란으로 옮겨질 때, 계란은 새로운 마우스를 형성하는 과정을 완료할 수 없더라도, 배아 발달의 초기 단계를 통해 분할되고 진행됩니다. 줄기 세포 (분열가 전문화 된 세포를 초래하는 분화 세포)가이 단계에서 제거되어 정상적인 초기 배아로 주입되면 암세포 핵을 가진 이 배아 줄기 세포는 새로운 마우스의 정상 나타나는 세포 및 조직의 개발에 참여할 것입니다. 그럼에도 불구하고, 그러한 세포를 함유하는 마우스는 완전히 정상이 아니다; 그(것)들은 아직도 암 발전에 증가한 감수성을 전시합니다.→ 후성유전학과 유전적 변화는 둘 다 종양 발달에 있는 중요한 역할을 합니다

• 요약하자면, 종양 진행은 DNA 돌연변이의 점진적 인 취득과 유전자 발현의 후생 유전학적 변화를 수반하는 발암 단계이며, 이러한 메커니즘에 의해 생성 된 유리한 특성을 획득 한 세포의 자연스러운 선택과 함께.

• 그 결과 성장속도와 침략과 전이 능력을 포함한 속성이 시간이 지남에 따라 서서히 변화하는 세포의 집단입니다.

• 종양 진행에 필요한 시간은 발암 성 화학 물질에 노출과 암의 발달 사이에 일반적으로 관찰 되는 긴 지연에 기여.

• 화학 발암의 연구에서 주로 파생 된 이러한 원칙은 다른 암 유발 제에 의해 유발 된 암에도 적용됩니다.

그림 5-19 발암 성 효능의 차이. 몇몇 발암성 화학제품의 상대적인 힘은 시험된 동물의 50%에서 암을 일으키는 원인이 되기 위하여 얼마나 큰 복용량이 필요함을 나타내는 규모에 비교됩니다. 표시된 가장 약한 발암 물질 (사카린)의 필요한 용량은 표시된 가장 강한 발암 물질 (아플라톡신)의 용량보다 약 10백만 배 높다는 점에 유의하십시오.

8. 발암은 발암 물질 의 용량과 효능에 따라 확률적 인 이벤트입니다

1) 화학 발암은 여러 가지 뚜렷한 단계와 메커니즘을 포함하는 다단계 과정입니다 - 완전한 발암 물질 = I + P, 담배 연기, 석탄 타르, 고용량 - 불완전발암제 = I 또는 P

2) 암 위험의 크기는 에이전트의 복용량 과 힘을 포함하여 여러 가지 요인에 따라 달라집니다 : 예. 다환 탄화수소 : 낮은 용량에서, IC로 작용; 더 높은 복용량에서, C 발암 물질로 작용

• 암 위험의 용량 의존성에 대한 이유 1) 발암 물질을 발한의 투여량이 증가함에 따라, 더 많은 DNA 유도체 및 기타 유형의 DNA 손상이 축적된다. 2) 암의 발달을 시작하려면,이 손상은 특정 중요한 유전자에 영향을 미칩니다. - 발암 물질이 무작위 DNA 손상을 유발하고 중요한 유전자가 총 DNA의 작은 파벌을 구성하기 때문에 이러한 암 관련 유전자 중 하나가 돌연변이를 겪을 확률은 매우 작습니다. - 그러나 발암 물질의 더 높은 복용량, 더 큰 전반적인 DNA 손상 및 따라서 중요 한 유전자 무작위 돌연변이에 의해 영향을 받을 것 이다 더 큰 기회.

• 두 가지 특성은 힘1) 시토 크롬 P450에 의해 촉매 활성화 반응이 더 효과적이다 2) 전기 애호가 강도 (일부 물질은 강하게 전기 애호가이며 DNA와 매우 반응성): 강한 전기 애호가가 더 많은 돌연변이를 유발 • 돌연변이의 무작위 특성은 발암 물질에 노출된 모든 사람들이 암을 개발하지 않는 이유를 설명하는 데 도움이됩니다. - 일부 담배 흡연자는 암을 개발하지 않고 장수합니다 → 암이 발달하기 위해서는 중요한 암 관련 유전자에서 돌연변이가 발생해야합니다. - 따라서 흡연 시가렛이 암을 유발한다고 언급하면 단순히 암 발병 위험이 증가한다는 것을 의미합니다. - 이러한 이유로 암을 유발할 수 있는 가능성을 나타내는 에이전트를 암 위험 인자로 도용하기도 합니다.