종양억제자 유전자

 

10. 종양 억제제 유전자 및 암 개요

2. 종양 억제 유전자 : DNA 수리 및 유전 적 안정성의 역할

1. 종양 억제유전자: 세포 증식 및 세포 사멸의 역할

3. 발암제의 개요

1. 종양 억제유전자: 세포 증식 및 세포 사멸의 역할 -정의에 의하여, 종양 억제유전자 (TSGs) : 그들의 손실 또는 불활성화는 암으로 이끌어 낼 수 있습니다: TSGs의 일반적인 기능은 세포 증식을 억제하거나 세포 사멸을 촉진합니다 -약 25,000의 유전자의 인간 세포에 존재하는 약 25,000개의 유전자의, 단지 수십 개의 TGs의 속성을 전시합니다. 각 TSG는 매우 중요한 작업을 수행해야 합니다.

제 9 장 : 세포 증식과 생존을 자극하는 프로토 온코게인의 기능 증가 돌연변이는 암을 유발합니다.

돌연변이가 암 발달에 기여하는 유전자의 그밖 주요 클래스가 있습니다 : TSGs

1. 종양 억제유전자: 세포 증식 및 세포 사멸의 역할

1) 세포 융합 실험은 종양 억제유전자 2) 승계된 염색체 결함 및 이종성 상실에 대한 첫 번째 증거를 제공하여 수십 개의 종양 억제유전자 3) RB 종양의 식별으로 이어졌습니다. 억제제 유전자는 제한 지점을 통과하는 것을 억제하는 단백질을 생성합니다 (성장 인자가 없는 경우) 4) p53 종양 억제제 유전자는 손상된 DNA를 가진 세포를 증식하는 것을 방지하는 단백질을 생성합니다 5) APC 종양 억제기 Wnt 신호 통로를 억제하는 단백질에 대한 유전자 코드 6) PI3K-Akt 신호 경로 7) TGFβ-Smad 신호 경로 의 구성 요소에 대한 일부 종양 억제 유전자 코드 8) 한 유전자는 두 개의 종양 억제제 단백질을 생성: p16 및 ARF

1) 세포 융합 실험은 종양 억제제 유전자의 존재에 대한 첫 번째 증거를 제공합니다

1960년, 세포 융합은 센다이 바이러스로 세포를 치료함으로써 유도되었다. 세포가 이후에 분할되면, 두 개의 상이한 세포로부터 유래된 염색체를 포함하는 세포(hybrid)가 얻어졌다.

정상 세포와 암세포의 융합 (도 10-1) 거의 항상 정상 부모처럼 행동하고 종양을 형성하지 않는 하이브리드 세포를 거의 항상 산출정상 세포가 종양 성장을 억제하고 세포 증식에 정상 통제를 재확립 할 수있는 유전자를 포함하는 최초의 증거를 제공. 이것은 이 세포가 정상이다는 것을 의미하지 않습니다

그(것)들이 배양에 있는 연장된 기간 동안 증가할 수 있을 때, 하이브리드 세포는 수시로 악성 세포로 다시 돌아갑니다 (특정 염색체의 손실과 연관됩니다), 이 특정 염색체는 종양을 형성하는 기능을 억압하고 있던 유전자를 포함하고 있었다는 것을 건의합니다 à 이러한 관측은 결국 종양 억제유전자로 잃어버린 유전자의 명명으로 이끌어 냈습니다

종양 억제는 원래 암세포가 돌연변이 RAS 유전자와 같은 종양유전자를 소지할 때관찰되며, 이는 하이브리드 세포에서 활발히 발현된다: 하이브리드 세포가 중요한 TSG를 함유한 염색체를 잃은 후에만 종양을 형성하는 능력이 나타난다.

정상 세포를 가진 암세포의 10-1 융합을 그림. 세포는 인위적으로 활성화된 센다이 바이러스(또는 다른 여러 불활성화 바이러스 또는 화학적 치료법)에 노출시킴으로써 함께 융합하도록 유도될 수 있다.(1) 암세포가 정상 세포에 융합될 때, 초기 결과는 2개의 원래 세포의 핵이 동일한 세포질을 공유하는 세포이다. (2) 다음 세포 분열 동안, 별도의 핵분해 및 단일 새로운 핵은 2개의 원래 세포로부터 유래된 염색체를 포함하는 형성된다. 이 초기 하이브리드 세포는 일반적으로 정상 성장 통제를 전시하고 종양을 형성하지 않습니다. (3) 배양에서 장기간 분할한 후, 하이브리드 세포는 종종 원래 암세포의 통제되지 않는 증식으로 되돌아와 종양을 형성하는 능력을 습득한다. 이 회귀는 종양 억제유전자를 포함하는 염색체의 손실을 동반합니다.

2) 승계된 염색체 결함 및 이테로지고sity의 손실에 대한 연구는 수십 개의 종양 억제유전자의 식별으로 이어졌습니다.

- 종양 억제유전자의 존재는 사라지고 그 기능이 사라진 후에만 명백해진다 : 그 유전자를 식별하는 방법?

(1) 한 가지 접근법은 종양 억제제의 결함이 여러 유전암 증후군에 책임이 있다는 사실에 근거한다.

- 그러한 가족에서 개인에게서 얻은 세포의 현미경 검사는 때때로 총 염색체 결함의 존재를 드러냅니다.

- 가족 망막 모세포종을 가진 특정 개인은 염색체 13의 한 사본의 특정 지역에서 삭제 된 세그먼트를 나타낸다. 암세포뿐만 아니라 신체의 모든 세포에서.

- 과학자들은 단순히 조사했습니다.

가족 망막 모세포종 세포는 어떤 유전자가 크로 (13)의 두 번째 사본의 비교 영역에서 돌연변이된 것을 볼 수 있습니다.

- 이 접근 방식은 먼저 RB TSG의 발견으로 이어졌습니다.

그림 8-3 유전 및 비유전적 형태의 망막 모세포종에 대한 2히트 모델. (왼쪽) 망막 모세포종의 유전 패턴을 가진 가족에서 태어난 아이들은 망막 모세포종 생존자인 부모에게서 불완전한 RB 유전자를 승계의 50% 기회가 있습니다 (그 부모는 1개의 좋은 RB 유전자및 1개의 결함이 있는 유전자가 있기 때문에). 결함이 있는 RB 유전자를 승계하는 아이는 모든 바디 세포에 있는 돌연변이가 있을 것입니다. RB 유전자의 좋은 사본이 단 하나 망막 세포에 있는 돌연변이를 겪는 경우에, RB 유전자 는 불완전하고 암이 생길 것입니다. (오른쪽) 망막 모세포종의 역사가없는 가정에서, 아이들은 RB 유전자의 두 개의 좋은 사본으로 태어난다. 망막 모세포종의 비순납 형태는 RB 유전자의 두 사본이 동일한 세포에서 돌연변이를 겪는 가능성없는 경우에만 발생할 것입니다.

투 히트 = RB 유전자의 두 사본, 어머니에서 아버지 하나에서 하나, (삭제)

àMutation는 오목하다: 두 악어는 암이 발생하기 위해 삭제해야합니다

(2) TSGs의 손실은 유전암에 국한되지 않습니다: 이 유전자는 또한 동일 유전자의 두 사본의 돌연변이 또는 손실로 이끌어 내는 특정 조직을 공격하는 무작위 돌연변이를 통해 분실되거나 불활성화될 수 있습니다

- 그러나 동일한 유전자의 2개의 사본에 영향을 미치는 2개의 독립적인 돌연변이의 기회는 극단적으로 낮습니다 (10-12)

- TSG의 단일 사본이 돌연변이(이종구스 상태)를 거친 후, 남은 정상 복사를 방해하는 보다 효율적인 접근법은 이종성(LOH)의 손실로 알려진 현상을 통해서이다.

- LOH는 당신이 기대하는 것보다 더 일반적입니다; 천 세포 분열에서 한 번 다른 유전자의 수백을 포괄 하는 DNA의 큰 영역에 영향을 미치는 경향이

- LOH가 발생할 수있는 몇 가지 방법이 있습니다 : 3 메커니즘 (도 10-2) 미토틱 비협화음, 미토틱 재결합, 유전자 변환

그림 10-2 이테로지고시의 손실. 종양 억제유전자가 한 염색체에서 돌연변이를 겪은 후, 다른 동종 염색체에 존재하는 정상 사본은 이종성의 손실이라는 현상을 통해 중단될 수 있다. 이종고의 손실을 위한 3개의 기계장치는 여기에서 도시됩니다: (b) 미토성 비하종, (c) 미토성 재조합 및 (d) 유전자 변환. 암세포에서 이종화의 손실을 겪고 있지만 정상 세포에서는 종양 억제유전자를 포함할 가능성이 높은 염색체 부위.

- LOH는 일반적으로 수백 개의 이웃 유전자에 동시에 영향을 미치므로 비교적 쉽게 감지할 수 있습니다.

à 당신은 단순히 암 환자의 정상 세포에 있는 2개의 다른 버전에서 존재하는 그러나 동일 사람의 암세포에 있는 단 하나 버전에 존재하는 그 를 찾고, 알려진 된 유전자의 다수를 분석합니다.

- 이 행동을 전시하는 유전자가 검출될 때, LOH가 실제로 암 성장에 책임 있는 TSG 근처에 누워 있을 가능성이 높습니다.

- 유전학자는 암세포에 있는 LOH를 전시하는 염색체 지구를 찾아서 수천개의 수색을 수행했습니다

à 이 접근법은 수십 개의 종양 억제 유전자의 식별으로 이어졌습니다.

3) RB 종양 억제제 유전자는 제한 점을 통해 통로를 억제하는 단백질을 생성합니다 (성장 인자가 없는 경우)

• TSG의 정상적인 기능은 무엇입니까? Rb? Rb는 DNA 복제를 시작하기 위해 필요한 효소 및 기타 단백질에 대한 코딩 유전자의 Tc를 활성화하는 E2F Tc 인자를 결합하고 활성화하여 성장 인자가 없는 경우 세포 증식을 억제하여 세포가 S 단계로 유입되는 것을 방지합니다(도 10-3)

• Rb 기능의 손실로 이끌어 내는 Rb 돌연변이는 몇몇 유전에서 뿐만 아니라 환경적으로 일으키는 원인이 된 형태의 암에서 관찰됩니다

• HPV의 E7 온코단백질은 Rb에 결합합니다. E7에 바인딩될 때, Rb 단백질은 R 점 및 세포 증식을 통해 통로를 억제하는 그것의 일반적인 기능을 능력을 능력을 발휘할 수 없기 때문에 성장 인자의 부재에도, 확인되지 않은 진행됩니다.

따라서 Rb 기능의 손실에 의해 유발되는 암은 두 가지 근본적으로 다른 방법으로 발생할 수 있습니다: i) RB 유전자 ii의 두 복사본을 모두 삭제하거나 방해하는 돌연변이를 통해 pRb에 결합하고 비활성화하는 바이러스 성 종양 단백질의 행동을 통해

세포 주기 제어에서 Rb 단백질의 도 10-3 역할. 정상, 탈포증 상태에서 Rb 단백질은 E2F 전사 인자에 결합합니다. 이 결합은 세포가 제한 점을 통과하고 S 단계로 통과하기 전에 필요한 DNA 복제에 필요한 단백질을 코딩하는 유전자의 전사를 E2F를 방지합니다. 성장 인자에 의해 자극된 세포에서, Ras-MAPK 통로와 같은 신호 통로는 Rb 인산화를 촉매하는 Cdk-cyclin 복합체의 생산을 트리거합니다. 인광 Rb는 더 이상 E2F에 결합할 수 없으며, 이를 통해 E2F는 유전자 전사를 활성화하고 S 단계의 발병을 유발할 수 있습니다. 후속 미토시스(도시되지 않음)의 시에 인산염 단은 Rb에서 제거되어 다시 한번 E2F를 억제할 수 있다.

4) p53 종양 억제제 유전자는 손상된 DNA를 가진 세포가 증식하는 것을 방지하는 단백질을 생성합니다

1980년대 중반에 Rb 유전자가 발견된 이래 수십 개의 추가 종양 억제유전자가 확인되었습니다(표 10-1)

가장 imortant 의 하나는 p53 유전자

P53 유전자는 다른 종양 유형의 넓은 스펙트럼에서 돌연변이되고, 암으로 전 세계적으로 매년 진단되는 사람들의 거의 절반 (약 1,000 만)은 p53 돌연변이를 가지며 인간 암에서 가장 일반적으로 돌연변이 된 유전자를 만듭니다 (도 10-4).

표 10-1 TSG의 몇 가지 예

게이트키퍼는 세포 증식과 생존에 직접적인 영향을 미칩니다 - 그러한 유전자의 손실은 종양 형성에 대한 문을 직접 엽니다.

간병인은 게놈의 무결성을 보존하기 위하여 DNA 유지 및 복구에 관여합니다 - 이 유전자의 불활성화는 실제로 암의 발달을 시작되는 그밖 유전자 (게이트키퍼포함)에 있는 돌연변이로 이끌어 냅니다

인간 암에 있는 p53 돌연변이의 10-4 보급을 그림. p53 유전자에서 돌연변이를 나타내는 종양의 백분율은 인간 암의 각종 모형을 위해 도시됩니다. p53 유전자는 인간 암에서 가장 일반적으로 돌연변이된 유전자입니다.

p53은 "게놈의 수호자"라고 합니다(DNA 손상의 영향으로부터 세포를 보호) 도 10-5

손상된 DNA는 p53 및 몇몇 그밖 표적 단백질의 인산화를 촉매하는 ATM 키나아제 (TSG, p151)의 활성화를 트리거합니다. ATM 키나세에 의한 P53 인(activated)은 Mdm2(유비퀴틴 리개아제)에 의해 분해되지 않으며, 이는 유비퀴틴(10-6)이라는 작은 단백질에 연결하여 파괴를 위한 p53를 표시합니다.

인광 p53 (Tc 계수)는 두 가지 유형의 이벤트 (도 10-5) i)를 활성화하여 p21의 전사를 활성화합니다 (p21은 일반적으로 인광 Rb를 인광하는 Cdk-cyclin 복합체를 억제합니다. 따라서 R 지점에서 세포 주기및 손상된 DNA 를 복구하는 시간을 제공) 동시에 DNA 복구 효소 ii)의 생산을 활성화하여 손상이 성공적으로 교정할 수 없다면 세포 사멸은 세포 사멸 유발에 관여하는 단백질을 생성하는 유전자를 활성화시킴으로써 유도된다[주요 단백질은 푸마(p53)이다. Bcl2] (도 2-13)를 비활성화하는 apoptosis의 조절 변조기.

à 세포 주기 체포 또는 세포 죽음을 트리거함으로써, p53는 미래 세포 세대에 손상을 증식하고 전달에서 유전으로 변경 된 세포를 방지

DNA 손상에 반응하는 p53 단백질의 도 10-5 역할. 손상된 DNA는 ATM 단백질 키나아제활성화하여 p53 단백질의 인산화로 이어집니다. 인산화는 유비퀴틴에 부착하여 저하를 위해 p53을 표시하는 단백질인 Mdm2와의 상호 작용을 차단하여 p53을 안정화시합니다(그림 10-6 참조). p53와 Mdm2 간의 상호작용이 p53 인포틸화에 의해 차단되면, 인계 p53 단백질이 축적되어 두 가지 이벤트를 유발한다. (1) p53 단백질은 DNA에 결합하고 p211 단백질, Cdk 억제제에 대한 코딩 유전자의 전사를 활성화한다. Cdk-cyclin의 결과 억제는 Rb 단백질의 인산화를 방지하여 제한 지점에서 세포 주기 체포로 이어집니다. (2) DNA 손상을 복구할 수 없는 경우, p53은 세포 사멸을 유발하는 데 관여하는 단백질 그룹에 대한 코딩 유전자를 활성화합니다. 주요 단백질은 푸마로, 아포토시스 억제제 Bcl2의 작용을 결합하고 차단하여 석멸을 촉진합니다.

도 10-6 저하를 위한 단백질 을 타겟팅하는 유비퀴틴의 역할. 파괴를 위한 단백질을 표적으로 하기 위한 일반적인 기계장치는 유비퀴틴에게 불린 작은 단백질로 그(것)들을 태깅하는 관련시킵니다. 세포는 유비퀴틴 리개세라고 불리는 다양한 효소를 가지고 있으며, 각각은 유비퀴틴 분자를 특정 표적 단백질 세트에 부착합니다. Mdm2는 이러한 유비퀴틴 리가제의 한 예입니다. 유비퀴틴에 연결된 단백질은 세포의 주요 단백질 분해 장치인 프로테좀에 의해 저하됩니다. ATP는 이 경로에 필요한 에너지를 두 가지 지점에서 제공합니다.

P53

p53 기능을 방해하는 돌연변이는 그러므로 암 리스크를 증가합니다 - Ex. 유전암 (L1-Fraumeni 증후군)는 유전자의 두 번째 사본을 비활성화하기 위하여 추가 돌연변이 후에 발전합니다. (동종구시 열성 돌연변이).

- 그러나 대부분의 p53 돌연변이는 유전되지 않습니다 : DNA 손상 화학 물질과 방사선 (담배 연기 폐암, UV - 피부암)에 의해 발생

기능성 p53 단백질이 손실되기 전에 p53 유전자의 두 사본이 비활성화될 필요가 있을 것으로 예상할 수 있습니다.

그러나, 경우에 따라 p53 유전자의 한 사본의 돌연변이는 유전자의 정상적인 사본('지배적인 음성 돌연변이'이라고 함)의 존재에도 p53 단백질을 방해하기에 충분할 수 있으며, p53은 테트라머를 형성하고 이러한 테트라머에서 하나의 돌연변이 사슬의 존재도 p53 단백질이 정상적으로 기능하는 것을 방지하기에 충분할 수 있다. (도 10-7)

- 바이러스 성 온코단백질 (HPV): E7-pRb, E6-p53

그림 10-7 오목및 지배적인 음의 p53 돌연변이의 비교. p53 단백질 기능의 손실은 p53 유전자의 두 복사본을 방해하는 (b) 호모자구스 열성 돌연변이를 통해 또는 (d) 하나의 돌연변이 p53 유전자에 의해 생성된 비정상적인 단백질 사슬이 p53 단백질을 활성화시키는 지배적인 음성 돌연변이를 통해 발생할 수 있으며, p53 유전자의 정상 사본이 있는 경우에도 발생한다. ⒝

5) Wnt 신호 통로를 억제하는 단백질을 위한 APC 종양 억제제 유전자 코드

APC 유전자 : FAP (가족 선종 다각증)와 관련하여 TSG

- 결함이 있는 APC 유전자를 승계하는 개별은 결장에 있는 폴립의 수천을 개발하고 결장암 발전의 거의 100% 리스크를 부여합니다

- APC 돌연변이는 또한 질병의 가족력이 없는 사람들에서 생기는 결장암의 일반적인 양식과 연관됩니다 (모든 결장암의 2/3는 APC 돌연변이를 관련시킵니다)

- 기능 : Wnt 통로에 관여, β -카테닌을 저하 파괴 복합체의 조립 (Wnt 통로의 중앙 구성 요소) à Wnt 통로 비활성 합니다. (도 10-8)

그림 10-8 Wnt 시그널링 경로. 정상 세포에서(a) 및 (b)에도시된, ⒜ Wnt 통로는 외부 Wnt 단백질의 존재에서만 활성화된다. 암세포(c)에서, ⒞Wnt 통로는 Wnt 단백질의 존재 또는 부재에 관계없이 활성화된다.

DSH, GBP

DSH, 디셰벨레드

GBP, GSK3결합 단백질

멤브레인 모집

 

6) PI3K-Akt 신호 통로를 억제하는 단백질을 위한 PTEN 종양 억제제 유전자 코드

PI3K-Akt 통로는 세포 생존및 증식을 촉진합니다(도 10-9)

성장 인자의 존재 - PI3K (인산다이들리노시톨 3-키나아제)는 성장 인자 결합에 의해 자극 된 수용체에서 발견 인광 티로신에 결합 할 때 활성화를 겪는다. - PI3K는 PIP2를 PIP3 à 인광으로 변환하고 Akt àapoptosis를 억제하고 세포 주기 체포를 억제합니다.

성장 인자의 부재 - PIP3의 세포 내 농도는 PIP3에서 인산염 그룹을 제거하고 PI3K-Akt 통로를 비활성시키는 PTEN의 작용에 의해 낮게 유지됩니다. - PTEN은 종양 억제제로서 기능합니다.

그림 10-9 PI3K-Akt 시그널링 경로. 수용체 티로신 키나아제에 결합하는 성장 인자는 제 9 장에 설명 된 Ras-MAPK 경로 이외에 여러 경로를 활성화합니다. 이 다이어그램에 나타난 PI3K-Akt 통로는 세포멸을 억제하고 몇몇 주요 표적 단백질을 인광하여 세포 주기 체포를 억제하는 단백질 키나아제인 Akt의 활성화로 이어집니다. PI3K-Akt 통로는 POP₂에 대한 고장을 촉매하여 단계(2)를 역전시키는 효소인 PTEN에 의해 억제됩니다.

세포 증식을 자극하는 두 번째 메신저는 Ca++의 방출을 유도합니다.

세르/토르 키나아제

오후로 묶인

PIP2

6) PI3K-Akt 신호 통로를 억제하는 단백질을 위한 PTEN 종양 억제제 유전자 코드

- PI3K-Akt 신호의 장애는 여러 가지 다른 암에서 검출되었습니다 i) AKT 유전자 증폭은 일부 난소 및 췌장암 ii에서 발생합니다 ii) 동물 레트로바이러스의 Vakt 종양유전자는 다활성 PI3K-Akt 통로로 이어지므로 세포 증식 및 생존의 향상을 초래한다.

- 반대로, PTEN 활동을 감소시키는 돌연변이는 전립선암과 교모세포종의 최대 50%까지 발견되며, 자궁 내막암의 35%, 난소, 유방, 간, 폐, 신장, 갑상선 및 림프암의 다양한 범위에서 발견됩니다.

7) TGFβ-스마드 신호 경로의 구성 요소에 대한 일부 종양 억제 유전자 코드

-TGFβ(성장 인자 β 변형)는 세포 유형 및 문맥에 따라 세포 증식을 자극하거나 억제합니다.

- TGFβ는 상피 세포 증식의 강력한 억제제 (도 10-10) i) TGFβ 결합시, 유형 II 수용체 인포올레이트 타입 I 수용체, 이는 다음 인광 스마드를 인광한다. ii) 그런 다음 p-Smads/co-Smad 복합체가 핵에 진입하여 세포 주기 억제제 p15 및 p21의 전사를 활성화한다.

- TGFβ-Smad 신호 경로의 구성 요소는 인간 암에서 자주 비활성화됩니다. i) TGFβ 수용체에서 기능 상실 돌연변이는 결장및 위암 ii) Smad 단백질의 기능 상실 돌연변이는 모든 췌장암의 50%와 결장암의 약 30%를 포함하여 다양한 암에서 관찰됩니다.

도 10-10 TGFβ-스마드 시그널링 경로. 성장 인자 베타(TGFβ)를 변형시키는 것은 세포 주기를 중단하는 단백질에 대한 유전자 코딩을 활성화하는 Smad 단백질을 통해 그 효과를 발휘하는 상피 세포 증식의 강력한 억제제입니다. TGFβ-스마드 통로에 영향을 미치는 기능 의 손실 돌연변이는 인간 적인 암에서 수시로 발생합니다.

 

8) 한 유전자는 두 개의 종양 억제제 단백질을 생성합니다: p16 및 ARF

 

CDKN 2 A : 판독 프레임의 변화는 두 가지 상이한 기능성 종양 억제제 단백질(p16 및 ARF)의 생산으로 이어집니다(p16 및 ARF) 도 10-11

i) P16은 적절한 Rb 시그널링 ii에 필요한 Cdk 억제제 à) ARF는 mdm2의 분해및 분해를 촉진하여 p53의 안정화 및 축적을 용이하게 합니다: 적절한 p53 신호에 필요한

- 기능 손실 돌연변이

CDKN 2 A는 수많은 인간 암 (유방, 폐, 췌장, 방광)에서 검출되었습니다.

도 10-11 CDKN2A 유전자에 의해 생성된 두 개의 종양 억제단백질. CDKN2A 유전자의 판독 프레임을 이동하면 2개의 상이한 종양 억제제를 생성할 수 있습니다: (a) p16 단백질 및 (b) ARF 단백질.

 

2. 종양 억제 유전자 : DNA 수리 및 유전 적 안정성의 역할

TSGs (2 병) 1) 게이트 키퍼는 세포 증식 및 생존에 직접적인 영향을 미칩니다 - 그러한 유전자의 손실은 종양 형성에 직접 문을 엽니 다: (Rb, p53, PTEN, APC, TGF-β, CDKN2A) 2) 관리인은 게놈의 무결성을 보존하기 위해 DNA 유지 및 수리에 관여 - 이러한 유전자의 불활성화는 실제로 다른 유전자의 돌연변이 (암 의 돌연변이)에 이르게

표 8-1 유전암 증후군의 몇 가지 예

1) 절제 및 불일치 수리에 관련된 유전자는 국소화 된 DNA 오류의 축적을 방지합니다.

2) BRCA1 및 BRCA2 유전자에 의해 생성된 단백질은 이중 가닥 DNA 휴식의 복구를 돕습니다

3) 미토마스핀행동에 영향을 미치는 유전자의 돌연변이는 염색체 불안정으로 이어질 수 있습니다.

2. 종양 억제 유전자 : DNA 수리 및 유전 적 안정성의 역할

1) 절제 및 불일치 수리에 관련된 유전자는 국소화 된 DNA 오류의 축적을 방지합니다.

암세포는 정상보다 수백 또는 수천 배 더 높을 수 있는 비율로 돌연변이를 축적합니다: 유전 불안정성 à 증가한 돌연변이 비율에게 불린 종양 발달 및 종양 진행을 촉진합니다

유전 불안정은 그들의 근본적인 기계장치에 있는 다른 몇몇 다른 양식에서 생깁니다: - 가장 간단한 모형은 DNA 손상 에이전트에 노출또는 DNA 복제 도중 근거를 손상시키는 실수에서 생기는 1개 또는 몇몇 뉴클레오티드를 관련시키는 현지화한 오류를 정정하기 위하여 이용하는 DNA 복구 기계장치 (절개 수리 또는 불일치 복구)에 있는 결점입니다

예 - 이러한 수리 메커니즘 중 하나에 필요한 유전자와 관련된 기능 돌연변이의 손실은 증가 암 위험을 나타낸다 (예. 유전 증후군 : XP 및 HNPCC) 도 10-12 - 비 유전 암 : 결장암의 15 %와 암의 다른 여러 종류에서 검출 된 절제 또는 불일치 수리의 돌연변이

그림 10-12 결함이 있는 DNA 수리에 근거한 유전 불안정에 경로. (상단) 단일 절개 수리 유전자에서 결함을 나타내는 세포에서, 유전자의 제 2 사본에서 비활성화돌연변이는 즉시 많은 수의 DNA 오류가 발생하지 않는다. 세포는 많은 돌연변이가 나타나기 전에 자외선과 같은 DNA 손상 에이전트에 먼저 노출되어야 합니다. 이러한 시나리오는 혈청종 색소에서 관찰된다. (아래쪽) 단일 불일치 복구 유전자에 결함을 나타내는 세포에서, 높은 비율로 DNA 오류를 축적하기 시작하는 데 필요한 모든 것은 돌연변이를 겪는 유전자의 두 번째 사본입니다. 이 두 번째 돌연변이는 불일치 복구 경로를 비활성화하여 정상적인 DNA 복제 중에 수정되지 않은 오류가 즉시 누적될 수 있습니다. 이러한 시나리오는 유전적 비다각도결암에서 관찰된다.

2) BRCA1 및 BRCA2 유전자에 의해 생성된 단백질은 이중 가닥 DNA 휴식의 복구를 돕습니다

암세포에 의해 전시된 유전 불안정의 또 다른 모형은 염색체 구조 및 수에 있는 이상을 취득하는 그들의 경향을 관련시킵니다: 염색체 불안정: BRCA1및 BRCA2를 포함하여 다른 종양 억제기에 있는 결함에 기인한. - BRCA 유전자 중 하나에서 돌연변이를 승계하는 여자는 유방암을 위한 40-80% 및 난소암 (지배적인)를 위한 15-65%의 일생 암 리스크를 전시합니다.

서로 거의 닮지 않은 큰 핵 단백질에 대한 두 개의 BRCA 유전자 코드와 이중 가닥 나누기를 복구

ds 파손 수리의 두 가지 주요 경로는 비동형 최종 결합 및 동종 재조합(도 2-18)입니다.

동종 재조합: Fig10-13 > BRCA1 및 BRCA2 > BRCA1을 포함한 많은 수의 다른 단백질의 참여가 ATM 키나아제(또한 인포알레이트 P53)에 의해 활성화되며, Rad50 엑소뉴클레아제 복합체, Rad51 수리 단지 > Rad51이 DNA를 통해 이중 DNA를 이동시킬 때까지 두 가지 주요 단계를 포함합니다.

그림. 자매 크로마티드에서 동종 뉴클레오티드 서열을 사용할 수 없을 때 비균성 최종 결합 (NHEJ) (G1 상): 오류 경향이

그림. 동종 재조합

> 오류에 덜 경향이 : 끊어지지 않는 동형 염색체는 템플릿역할을합니다.

그림 10-13 동종 재조합에 의해 이중 가닥 DNA 나누기를 복구하기위한 경로. 이중 가닥 DNA 파손에 대응하여, Rad50 exonuclease 및 Rad51 수리 복합체는 깨진 염색체에서 DNA의 수리를 안내하기 위한 템플릿역할을 하기 위하여 끊어지지 않은 상동 염색체에 존재하는 DNA를 이용합니다.

3) 미토마스핀행동에 영향을 미치는 유전자의 돌연변이는 염색체 불안정으로 이어질 수 있습니다.

염색체 불안정성 (염색체 수의 이상: 무분별한 세포) 도 10-14.

미토시스 : 중화 염색체의 정확한 분리는 대사의 끝에 미토틱 스핀들염색체를 부착하여 수행됩니다.

스핀들 체크포인트는 스핀들에 대한 크로 부착을 모니터링하고 모든 염색체가 제대로 부착될 때까지 염색체 의 움직임을 예방합니다(도 10-15)

스핀들 체크포인트의 핵심은 아나상 촉진 복합체(도 10-16) 아나상 촉진 복합체를 촉진하는 복합체는 중복된 염색체를 함께 유지하는 응집력이라고 불리는 단백질을 분해하는 효소인 세파라스를 활성화하여 크로 운동을 개시하는 것입니다.

조기 분리를 방지하기 위해 미토틱 스핀들(stotic spindle)에 아직 부착되지 않은 염색체는 Cdc20을 차단하고 APC를 억제하는 대기 신호(Mad 및 Bub family)를 보내 세파라스의 활성화를 차단한다.

암세포에서 10-14 염색체 이상을 그림. 급성 림프구성 백혈병을 가진 여성에게서 얻은 암세포의 염색체는 염색체의 각 모형에 다른 색깔을 부여하는 염료의 시리즈로 얼룩졌습니다. 일반적으로 각 염색체의 두 복사본을 볼 것으로 예상하지만,이 세포는 무분별하고 염색체 2 및 18의 여분의 사본을 가지고 있으며, 하나의 X 염색체를 잃었다. 또한, 거의 전체 염색체(21)가 염색체(18)의 일부로 옮겨졌으며, 염색체 4, 5, 12, 16 및 21로부터 DNA 서열을 포함하는 삭제, 전좌 및 재배열도 분명하다.

그림 10-15 미토시스 중 염색체를 분배합니다. 미토시스를 앓고 있는 세포에서 스핀들 체크포인트는 모든 염색체가 스핀들(spindle)에 제대로 부착될 때까지 염색체 의 움직임을 처음부터 방지합니다. 스핀들 체크포인트가 제대로 작동하지 않으면 염색체 운동이 조기에 시작될 수 있으며 새로 형성된 세포는 일부 염색체의 추가 사본과 다른 사람의 사본을 받지 못하는 댄서에 있습니다.

스핀들 체크포인트

그림 10-16 아나페이스 추진 복합체 및 스핀들 체크포인트. (a) 해부학 촉진 복합체는 복제된 염색체를 함께 보유하는 응집력 있는 단백질을 저하시키는 효소인 세파라스를 활성화하여 해부학의 발병을 유발합니다. 응집력 있는 고장 후, 중복된 염색체는 반대쪽 스핀들 폴쪽으로 자유롭게 이동할 수 있습니다. (b) 스핀들 체크포인트는 모든 염색체가 미토틱 스핀들(mitotic spindle)에 부착될 때까지 해부학이 시작되지 않도록 합니다. 미토틱 스핀들(stotic spindle)에 아직 부착되지 않은 염색체는 Mad-Bub 단백질을 Mad-Bub 복합체로 변환하여 "대기" 신호("체크포인트 온")를 보냅니다. 이는 그것의 필수적인 활성화기 중 하나인 Cdc20 단백질을 차단하여 해부학 촉진 복합체를 억제합니다. 염색체가 스핀들에 부착된 후,이 "대기" 신호가 중단되고("체크포인트 끄기") 및 상위상 추진 복합체가 활성화됩니다.

Mad 또는 Bub 단백질의 손실 또는 불활성화를 일으키는 돌연변이는 세포 분열이 무우계 세포를 생성하는 염색체 불안정의 상태를 초래합니다.

이 유전자에 있는 기능상실 돌연변이는 암의 특정 모형에 연결되었습니다 : 미친 및 Bub 단백질은 종양 억제유전자로 행동합니다

센트로솜은 스핀들 마이크로투블러의 조립을 촉진합니다. 암세포는 종종 여분의 중구를 가지고 있으며 따라서 비정상적인 미토틱 스핀들 (도 10-17)을 생성합니다.

그림 10-17 비정상적인 미토시스를 겪고 있는 암세포. 가벼운 현미경으로 본 암 조직의 표본의 이 사진은 3개의 스핀들 극을 가진 이상한 미토성 스핀들을 가진 세포를 보여줍니다. 염색체를 새로 형성하는 두 세포로 적절히 분리할 수 없는 이러한 스핀들은 정상 2개가 아닌 3개의 중구가 존재하여 생성됩니다.

3. 발암제의 개요

종양 유전자 및 종양 억제 유전자에 있는 돌연변이: 암의 발달에 중심

1) 암은 유전자 발현 프로필에서 다릅니다.

- 암세포에 의해 전시되는 많은 특성은 돌연변이가 아니라 정상 유전자(후생유전학적 변화) CG의 발현을 켜거나 끄기함으로써 발동됩니다: C-메틸화

- 후성 유전학 적 변화를 측정하려면 수천 개의 유전자의 발현을 동시에 모니터링 할 수있는 기술이 필요합니다 - DNA 마이크로 어레이 (도 10-18) RNA 시퀀싱

- 유전자 발현 프로파일은 암세포에서 유전자 발현의 패턴과 정상 세포의 해당 집단을 비교합니다.

- TSGs는 DNA 돌연변이에 의해 자주 후성 유전학 변화에 의해 활성화됩니다

도 10-18 DNA 마이크로어레이를 사용하여 정상 및 암세포에서 유전자 발현 프로파일을 비교합니다. 이 예에서, 암세포 및 정상 세포에서의 유전자 발현은 각 세포 집단으로부터 mRNA를 분리하고, 역실 전사제를 사용하여 mRNA의 cDNA 사본을 만들고, 정상 세포 cDNA 및 적색 형광염염을 암세포 cDNAs에 부착함으로써 비교된다. 상이한 유전자를 나타내는 수천 개의 DNA 단편을 포함하는 DNA 마이크로어레이는 다음 두 개의 cDNA 집단의 혼합물로 목욕 (마이크로 어레이의 작은 부분만 도시됨) 각 cDNA결합 (hybridizes) 상보적 베이스페어링에 의해 특정 유전자를 포함하는 지점에 의해 결합된다. 붉은 반점은 그러므로 암세포에서 우대하게 표현된 유전자를 나타내고, 녹색 반점은 정상 세포에서 우대하게 표현된 유전자를 나타내고, 황반은 두 세포 집단에서 발현이 유사한 유전자를 나타내고, 어두운 영역(누락된 반점)은 어느 세포 유형에서 발현되지 않은 유전자를 나타낸다.

2) 결장암은 돌연변이의 단계적 시리즈가 악성으로 이어질 수있는 방법을 보여줍니다

- 다단계 발암 발생 : 유전자 돌연변이의 특정 순서는 암으로 이어질 수 있습니다

- 100개 이상의 상이한 종양 유전자와 수십 개의 종양 억제유전자가 있습니다. 암이 발생하기 위하여, 이 유전자의 단지 하나에 있는 결점을 가지고 있는 거의 충분하지 않으며 많은 수가 관련될 필요가 없습니다. - 대신, 각 유형의 암은 TSG의 불활성화 (브레이크 방출)와 관련된 돌연변이의 작은 소수뿐만 아니라 종양 유전자로 프로토 온코유전자의 변환 (가속기의 활성화)를 특징으로하는 경향이있다 :

이 원리는 결장암의 단계적 진행에 의해 잘 설명된다 (도 10-19).

- 특정 신호 경로 (선택적 이점의 일부 유형을 수여)의 중단은 특정 유전자 돌연변이 (표 10-2)가 아닌 암세포에서 중요하다.

그림 10-19 대장암 의 발달을 위한 단계별 모델. 결장암은 종종 APC, KRAS, SMAD4 및 p53 유전자를 포함하는 돌연변이의 단계적 시리즈를 통해 발생합니다. 각 연속적인 돌연변이는 점점 더 이상한 세포 행동과 연관됩니다.

향상된 세포 증식에 대한 Wnt 신호 경로를 활성화하는 활동적인 --카테닌

Ras-MAPK 신호 경로 기능 향상 세포 증식 및 세포 생존

TGFβ-Smad 통로 à 강화된 세포 증식의 성장 억제 활동을 방해합니다

표 10-2 인간 대장암에 있는 몇몇 일반적인 돌연변이

3) 암의 다양한 원인은 단일 모델로 함께 가져올 수 있습니다

- 각 유형의 암은 자체적인 특성 돌연변이 패턴을 나타내는 경향이 있습니다.

- 이러한 가변성에도 불구하고, 암에 대한 다양한 경로에서 다수의 공유 원칙이 명백합니다(도 10-20).

- 암의 여섯 가지 특징

그림 10-20 발암 발생의 개요. 암의 4가지 주요 원인(화학 물질, 방사선, 전염성 제자 및 항성)은 종양 유전자를 생성하고 종양 억제유전자를 방해하는 DNA 변경을 유발합니다. 유전 불안정은 동반 후성 유전학 변화와 함께, 결국 여섯 "특징"특성으로 이어질 추가 돌연변이의 수집을 용이하게: 성장 신호에 자급자족, 반 성장 신호에 무감각, 세포멸의 회피, 무한한 복제 잠재력, 지속적인 혈관 신생, 조직 침략과 전이.

보증

4) 요약 : 암의 특징

(1) 종양 유전자에 의해 달성 된 성장 신호의 자급자족: GF, GF-R, G 단백질, 단백질 키나아제, 전사 인자, 또는 세포 주기 조절자 알 순 결과: 종종 Ras-MAPK 경로의 활성화 (모든 인간 암의 약 30%는 돌연변이 Ras 단백질을 생산)

(2) 항성장 신호에 대한 무감각 (pRb, TGFβ-Smad 통로) pRb: R 포인트 TGFβ-Smad 통로에서 세포 주기: Cdk 억제제 (p15, p21) 생산 (pRb, TGFβR, 스마드에서 기능 돌연변이의 손실) 여러 인간 암에서 일반적이다

(3) 세포사멸의 회피 - 세포멸은 일반적으로 DNA 손상, 종양 발생의 과발성, 또는 산소 결핍과 같은 세포 이상에 의해 유발됩니다 - 세포 증의 회피는 암세포의 생존에 매우 중요합니다 (암세포는 p53 돌연변이, Bcl2 과발현, MDM2에 의한 세포 경로를 회피하는 데 결정적입니다)

(4) 무한한 복제 잠재력 - 대부분의 세포는 분할할 때마다 크로 DNA 분자의 끝에서 소량의 DNA를 잃기 때문에 무기한 분할할 수 없습니다 - 암세포는 텔로머라아제를 코딩하는 유전자를 활성화합니다.

(5) 수스탄인드 혈관신생 - 종양은 크기면에서 몇 밀리미터를 넘어 성장하지 않을 것입니다 - 암세포는 처음에 혈관 신생을 유발하는 능력이 부족하지만 초기 종양 발달 중에 어느 시점에서 그렇게 할 수있는 능력을 얻습니다. - 암세포는 혈관신생 자극제를 생성하는 유전자의 전사를 활성화하고 혈관 신생 억제제 (혈전증)(Ras-MAPK 통로:VEGF를 증가시키고 혈전폰딘을 감소시키고, p53은 혈전증 발현을 감소시킨다)를 생성하는 유전자의 전사를 억압한다.

(6) 조직 침입 및 전이 - 세포-세포 접착감소(CDH1 유전자의 E-cadherin 감소 또는 돌연변이), 운동성 증가, ECM 및 기저 라미나를 저하시키는 프로테아제 생산

사용 가능한 특성: 유전적 불안정

• 6개의 특성을 취득하기 위하여는, 암세포는 일반적으로 예상되는 보다는 더 많은 돌연변이를 축적할 필요가 있습니다. • 세포는 그들의 DNA 복구 또는 검사점 기계장치에 있는 결점을 취득하고 암에 대한 충분한 돌연변이를 축적하기 전에 유전불안정이 되어야 합니다 • 유전 불안정에 가장 일반적인 경로는 p53 DNA 손상 반응 통로에 있는 결점을 관련시킵니다

• 유전 불안정은 유전 불안정이 단순히 6개의 특징 특성을 취득하는 암세포의 진화하는 인구를 가능하게 하는 수단을 나타내기 때문에, 암세포의 증식 및 퍼짐에 직접 관여하는 특징 특성과는 별개의 범주에 배치됩니다.

양 억제제 유전자 및 암 개요

2. 종양 억제 유전자 : DNA 수리 및 유전 적 안정성의 역할

1. 종양 억제유전자: 세포 증식 및 세포 사멸의 역할

3. 발암제의 개요

1. 종양 억제유전자: 세포 증식 및 세포 사멸의 역할 -정의에 의하여, 종양 억제유전자 (TSGs) : 그들의 손실 또는 불활성화는 암으로 이끌어 낼 수 있습니다: TSGs의 일반적인 기능은 세포 증식을 억제하거나 세포 사멸을 촉진합니다 -약 25,000의 유전자의 인간 세포에 존재하는 약 25,000개의 유전자의, 단지 수십 개의 TGs의 속성을 전시합니다. 각 TSG는 매우 중요한 작업을 수행해야 합니다.

제 9 장 : 세포 증식과 생존을 자극하는 프로토 온코게인의 기능 증가 돌연변이는 암을 유발합니다.

돌연변이가 암 발달에 기여하는 유전자의 그밖 주요 클래스가 있습니다 : TSGs

1. 종양 억제유전자: 세포 증식 및 세포 사멸의 역할

1) 세포 융합 실험은 종양 억제유전자 2) 승계된 염색체 결함 및 이종성 상실에 대한 첫 번째 증거를 제공하여 수십 개의 종양 억제유전자 3) RB 종양의 식별으로 이어졌습니다. 억제제 유전자는 제한 지점을 통과하는 것을 억제하는 단백질을 생성합니다 (성장 인자가 없는 경우) 4) p53 종양 억제제 유전자는 손상된 DNA를 가진 세포를 증식하는 것을 방지하는 단백질을 생성합니다 5) APC 종양 억제기 Wnt 신호 통로를 억제하는 단백질에 대한 유전자 코드 6) PI3K-Akt 신호 경로 7) TGFβ-Smad 신호 경로 의 구성 요소에 대한 일부 종양 억제 유전자 코드 8) 한 유전자는 두 개의 종양 억제제 단백질을 생성: p16 및 ARF

1) 세포 융합 실험은 종양 억제제 유전자의 존재에 대한 첫 번째 증거를 제공합니다

1960년, 세포 융합은 센다이 바이러스로 세포를 치료함으로써 유도되었다. 세포가 이후에 분할되면, 두 개의 상이한 세포로부터 유래된 염색체를 포함하는 세포(hybrid)가 얻어졌다.

정상 세포와 암세포의 융합 (도 10-1) 거의 항상 정상 부모처럼 행동하고 종양을 형성하지 않는 하이브리드 세포를 거의 항상 산출정상 세포가 종양 성장을 억제하고 세포 증식에 정상 통제를 재확립 할 수있는 유전자를 포함하는 최초의 증거를 제공. 이것은 이 세포가 정상이다는 것을 의미하지 않습니다

그(것)들이 배양에 있는 연장된 기간 동안 증가할 수 있을 때, 하이브리드 세포는 수시로 악성 세포로 다시 돌아갑니다 (특정 염색체의 손실과 연관됩니다), 이 특정 염색체는 종양을 형성하는 기능을 억압하고 있던 유전자를 포함하고 있었다는 것을 건의합니다 à 이러한 관측은 결국 종양 억제유전자로 잃어버린 유전자의 명명으로 이끌어 냈습니다

종양 억제는 원래 암세포가 돌연변이 RAS 유전자와 같은 종양유전자를 소지할 때관찰되며, 이는 하이브리드 세포에서 활발히 발현된다: 하이브리드 세포가 중요한 TSG를 함유한 염색체를 잃은 후에만 종양을 형성하는 능력이 나타난다.

정상 세포를 가진 암세포의 10-1 융합을 그림. 세포는 인위적으로 활성화된 센다이 바이러스(또는 다른 여러 불활성화 바이러스 또는 화학적 치료법)에 노출시킴으로써 함께 융합하도록 유도될 수 있다.(1) 암세포가 정상 세포에 융합될 때, 초기 결과는 2개의 원래 세포의 핵이 동일한 세포질을 공유하는 세포이다. (2) 다음 세포 분열 동안, 별도의 핵분해 및 단일 새로운 핵은 2개의 원래 세포로부터 유래된 염색체를 포함하는 형성된다. 이 초기 하이브리드 세포는 일반적으로 정상 성장 통제를 전시하고 종양을 형성하지 않습니다. (3) 배양에서 장기간 분할한 후, 하이브리드 세포는 종종 원래 암세포의 통제되지 않는 증식으로 되돌아와 종양을 형성하는 능력을 습득한다. 이 회귀는 종양 억제유전자를 포함하는 염색체의 손실을 동반합니다.

2) 승계된 염색체 결함 및 이테로지고sity의 손실에 대한 연구는 수십 개의 종양 억제유전자의 식별으로 이어졌습니다.

- 종양 억제유전자의 존재는 사라지고 그 기능이 사라진 후에만 명백해진다 : 그 유전자를 식별하는 방법?

(1) 한 가지 접근법은 종양 억제제의 결함이 여러 유전암 증후군에 책임이 있다는 사실에 근거한다.

- 그러한 가족에서 개인에게서 얻은 세포의 현미경 검사는 때때로 총 염색체 결함의 존재를 드러냅니다.

- 가족 망막 모세포종을 가진 특정 개인은 염색체 13의 한 사본의 특정 지역에서 삭제 된 세그먼트를 나타낸다. 암세포뿐만 아니라 신체의 모든 세포에서.

- 과학자들은 단순히 조사했습니다.

가족 망막 모세포종 세포는 어떤 유전자가 크로 (13)의 두 번째 사본의 비교 영역에서 돌연변이된 것을 볼 수 있습니다.

- 이 접근 방식은 먼저 RB TSG의 발견으로 이어졌습니다.

그림 8-3 유전 및 비유전적 형태의 망막 모세포종에 대한 2히트 모델. (왼쪽) 망막 모세포종의 유전 패턴을 가진 가족에서 태어난 아이들은 망막 모세포종 생존자인 부모에게서 불완전한 RB 유전자를 승계의 50% 기회가 있습니다 (그 부모는 1개의 좋은 RB 유전자및 1개의 결함이 있는 유전자가 있기 때문에). 결함이 있는 RB 유전자를 승계하는 아이는 모든 바디 세포에 있는 돌연변이가 있을 것입니다. RB 유전자의 좋은 사본이 단 하나 망막 세포에 있는 돌연변이를 겪는 경우에, RB 유전자 는 불완전하고 암이 생길 것입니다. (오른쪽) 망막 모세포종의 역사가없는 가정에서, 아이들은 RB 유전자의 두 개의 좋은 사본으로 태어난다. 망막 모세포종의 비순납 형태는 RB 유전자의 두 사본이 동일한 세포에서 돌연변이를 겪는 가능성없는 경우에만 발생할 것입니다.

투 히트 = RB 유전자의 두 사본, 어머니에서 아버지 하나에서 하나, (삭제)

àMutation는 오목하다: 두 악어는 암이 발생하기 위해 삭제해야합니다

(2) TSGs의 손실은 유전암에 국한되지 않습니다: 이 유전자는 또한 동일 유전자의 두 사본의 돌연변이 또는 손실로 이끌어 내는 특정 조직을 공격하는 무작위 돌연변이를 통해 분실되거나 불활성화될 수 있습니다

- 그러나 동일한 유전자의 2개의 사본에 영향을 미치는 2개의 독립적인 돌연변이의 기회는 극단적으로 낮습니다 (10-12)

- TSG의 단일 사본이 돌연변이(이종구스 상태)를 거친 후, 남은 정상 복사를 방해하는 보다 효율적인 접근법은 이종성(LOH)의 손실로 알려진 현상을 통해서이다.

- LOH는 당신이 기대하는 것보다 더 일반적입니다; 천 세포 분열에서 한 번 다른 유전자의 수백을 포괄 하는 DNA의 큰 영역에 영향을 미치는 경향이

- LOH가 발생할 수있는 몇 가지 방법이 있습니다 : 3 메커니즘 (도 10-2) 미토틱 비협화음, 미토틱 재결합, 유전자 변환

그림 10-2 이테로지고시의 손실. 종양 억제유전자가 한 염색체에서 돌연변이를 겪은 후, 다른 동종 염색체에 존재하는 정상 사본은 이종성의 손실이라는 현상을 통해 중단될 수 있다. 이종고의 손실을 위한 3개의 기계장치는 여기에서 도시됩니다: (b) 미토성 비하종, (c) 미토성 재조합 및 (d) 유전자 변환. 암세포에서 이종화의 손실을 겪고 있지만 정상 세포에서는 종양 억제유전자를 포함할 가능성이 높은 염색체 부위.

- LOH는 일반적으로 수백 개의 이웃 유전자에 동시에 영향을 미치므로 비교적 쉽게 감지할 수 있습니다.

à 당신은 단순히 암 환자의 정상 세포에 있는 2개의 다른 버전에서 존재하는 그러나 동일 사람의 암세포에 있는 단 하나 버전에 존재하는 그 를 찾고, 알려진 된 유전자의 다수를 분석합니다.

- 이 행동을 전시하는 유전자가 검출될 때, LOH가 실제로 암 성장에 책임 있는 TSG 근처에 누워 있을 가능성이 높습니다.

- 유전학자는 암세포에 있는 LOH를 전시하는 염색체 지구를 찾아서 수천개의 수색을 수행했습니다

à 이 접근법은 수십 개의 종양 억제 유전자의 식별으로 이어졌습니다.

3) RB 종양 억제제 유전자는 제한 점을 통해 통로를 억제하는 단백질을 생성합니다 (성장 인자가 없는 경우)

• TSG의 정상적인 기능은 무엇입니까? Rb? Rb는 DNA 복제를 시작하기 위해 필요한 효소 및 기타 단백질에 대한 코딩 유전자의 Tc를 활성화하는 E2F Tc 인자를 결합하고 활성화하여 성장 인자가 없는 경우 세포 증식을 억제하여 세포가 S 단계로 유입되는 것을 방지합니다(도 10-3)

• Rb 기능의 손실로 이끌어 내는 Rb 돌연변이는 몇몇 유전에서 뿐만 아니라 환경적으로 일으키는 원인이 된 형태의 암에서 관찰됩니다

• HPV의 E7 온코단백질은 Rb에 결합합니다. E7에 바인딩될 때, Rb 단백질은 R 점 및 세포 증식을 통해 통로를 억제하는 그것의 일반적인 기능을 능력을 능력을 발휘할 수 없기 때문에 성장 인자의 부재에도, 확인되지 않은 진행됩니다.

따라서 Rb 기능의 손실에 의해 유발되는 암은 두 가지 근본적으로 다른 방법으로 발생할 수 있습니다: i) RB 유전자 ii의 두 복사본을 모두 삭제하거나 방해하는 돌연변이를 통해 pRb에 결합하고 비활성화하는 바이러스 성 종양 단백질의 행동을 통해

세포 주기 제어에서 Rb 단백질의 도 10-3 역할. 정상, 탈포증 상태에서 Rb 단백질은 E2F 전사 인자에 결합합니다. 이 결합은 세포가 제한 점을 통과하고 S 단계로 통과하기 전에 필요한 DNA 복제에 필요한 단백질을 코딩하는 유전자의 전사를 E2F를 방지합니다. 성장 인자에 의해 자극된 세포에서, Ras-MAPK 통로와 같은 신호 통로는 Rb 인산화를 촉매하는 Cdk-cyclin 복합체의 생산을 트리거합니다. 인광 Rb는 더 이상 E2F에 결합할 수 없으며, 이를 통해 E2F는 유전자 전사를 활성화하고 S 단계의 발병을 유발할 수 있습니다. 후속 미토시스(도시되지 않음)의 시에 인산염 단은 Rb에서 제거되어 다시 한번 E2F를 억제할 수 있다.

4) p53 종양 억제제 유전자는 손상된 DNA를 가진 세포가 증식하는 것을 방지하는 단백질을 생성합니다

1980년대 중반에 Rb 유전자가 발견된 이래 수십 개의 추가 종양 억제유전자가 확인되었습니다(표 10-1)

가장 imortant 의 하나는 p53 유전자

P53 유전자는 다른 종양 유형의 넓은 스펙트럼에서 돌연변이되고, 암으로 전 세계적으로 매년 진단되는 사람들의 거의 절반 (약 1,000 만)은 p53 돌연변이를 가지며 인간 암에서 가장 일반적으로 돌연변이 된 유전자를 만듭니다 (도 10-4).

표 10-1 TSG의 몇 가지 예

게이트키퍼는 세포 증식과 생존에 직접적인 영향을 미칩니다 - 그러한 유전자의 손실은 종양 형성에 대한 문을 직접 엽니다.

간병인은 게놈의 무결성을 보존하기 위하여 DNA 유지 및 복구에 관여합니다 - 이 유전자의 불활성화는 실제로 암의 발달을 시작되는 그밖 유전자 (게이트키퍼포함)에 있는 돌연변이로 이끌어 냅니다

인간 암에 있는 p53 돌연변이의 10-4 보급을 그림. p53 유전자에서 돌연변이를 나타내는 종양의 백분율은 인간 암의 각종 모형을 위해 도시됩니다. p53 유전자는 인간 암에서 가장 일반적으로 돌연변이된 유전자입니다.

p53은 "게놈의 수호자"라고 합니다(DNA 손상의 영향으로부터 세포를 보호) 도 10-5

손상된 DNA는 p53 및 몇몇 그밖 표적 단백질의 인산화를 촉매하는 ATM 키나아제 (TSG, p151)의 활성화를 트리거합니다. ATM 키나세에 의한 P53 인(activated)은 Mdm2(유비퀴틴 리개아제)에 의해 분해되지 않으며, 이는 유비퀴틴(10-6)이라는 작은 단백질에 연결하여 파괴를 위한 p53를 표시합니다.

인광 p53 (Tc 계수)는 두 가지 유형의 이벤트 (도 10-5) i)를 활성화하여 p21의 전사를 활성화합니다 (p21은 일반적으로 인광 Rb를 인광하는 Cdk-cyclin 복합체를 억제합니다. 따라서 R 지점에서 세포 주기및 손상된 DNA 를 복구하는 시간을 제공) 동시에 DNA 복구 효소 ii)의 생산을 활성화하여 손상이 성공적으로 교정할 수 없다면 세포 사멸은 세포 사멸 유발에 관여하는 단백질을 생성하는 유전자를 활성화시킴으로써 유도된다[주요 단백질은 푸마(p53)이다. Bcl2] (도 2-13)를 비활성화하는 apoptosis의 조절 변조기.

à 세포 주기 체포 또는 세포 죽음을 트리거함으로써, p53는 미래 세포 세대에 손상을 증식하고 전달에서 유전으로 변경 된 세포를 방지

DNA 손상에 반응하는 p53 단백질의 도 10-5 역할. 손상된 DNA는 ATM 단백질 키나아제활성화하여 p53 단백질의 인산화로 이어집니다. 인산화는 유비퀴틴에 부착하여 저하를 위해 p53을 표시하는 단백질인 Mdm2와의 상호 작용을 차단하여 p53을 안정화시합니다(그림 10-6 참조). p53와 Mdm2 간의 상호작용이 p53 인포틸화에 의해 차단되면, 인계 p53 단백질이 축적되어 두 가지 이벤트를 유발한다. (1) p53 단백질은 DNA에 결합하고 p211 단백질, Cdk 억제제에 대한 코딩 유전자의 전사를 활성화한다. Cdk-cyclin의 결과 억제는 Rb 단백질의 인산화를 방지하여 제한 지점에서 세포 주기 체포로 이어집니다. (2) DNA 손상을 복구할 수 없는 경우, p53은 세포 사멸을 유발하는 데 관여하는 단백질 그룹에 대한 코딩 유전자를 활성화합니다. 주요 단백질은 푸마로, 아포토시스 억제제 Bcl2의 작용을 결합하고 차단하여 석멸을 촉진합니다.

도 10-6 저하를 위한 단백질 을 타겟팅하는 유비퀴틴의 역할. 파괴를 위한 단백질을 표적으로 하기 위한 일반적인 기계장치는 유비퀴틴에게 불린 작은 단백질로 그(것)들을 태깅하는 관련시킵니다. 세포는 유비퀴틴 리개세라고 불리는 다양한 효소를 가지고 있으며, 각각은 유비퀴틴 분자를 특정 표적 단백질 세트에 부착합니다. Mdm2는 이러한 유비퀴틴 리가제의 한 예입니다. 유비퀴틴에 연결된 단백질은 세포의 주요 단백질 분해 장치인 프로테좀에 의해 저하됩니다. ATP는 이 경로에 필요한 에너지를 두 가지 지점에서 제공합니다.

P53

p53 기능을 방해하는 돌연변이는 그러므로 암 리스크를 증가합니다 - Ex. 유전암 (L1-Fraumeni 증후군)는 유전자의 두 번째 사본을 비활성화하기 위하여 추가 돌연변이 후에 발전합니다. (동종구시 열성 돌연변이).

- 그러나 대부분의 p53 돌연변이는 유전되지 않습니다 : DNA 손상 화학 물질과 방사선 (담배 연기 폐암, UV - 피부암)에 의해 발생

기능성 p53 단백질이 손실되기 전에 p53 유전자의 두 사본이 비활성화될 필요가 있을 것으로 예상할 수 있습니다.

그러나, 경우에 따라 p53 유전자의 한 사본의 돌연변이는 유전자의 정상적인 사본('지배적인 음성 돌연변이'이라고 함)의 존재에도 p53 단백질을 방해하기에 충분할 수 있으며, p53은 테트라머를 형성하고 이러한 테트라머에서 하나의 돌연변이 사슬의 존재도 p53 단백질이 정상적으로 기능하는 것을 방지하기에 충분할 수 있다. (도 10-7)

- 바이러스 성 온코단백질 (HPV): E7-pRb, E6-p53

그림 10-7 오목및 지배적인 음의 p53 돌연변이의 비교. p53 단백질 기능의 손실은 p53 유전자의 두 복사본을 방해하는 (b) 호모자구스 열성 돌연변이를 통해 또는 (d) 하나의 돌연변이 p53 유전자에 의해 생성된 비정상적인 단백질 사슬이 p53 단백질을 활성화시키는 지배적인 음성 돌연변이를 통해 발생할 수 있으며, p53 유전자의 정상 사본이 있는 경우에도 발생한다. ⒝

5) Wnt 신호 통로를 억제하는 단백질을 위한 APC 종양 억제제 유전자 코드

APC 유전자 : FAP (가족 선종 다각증)와 관련하여 TSG

- 결함이 있는 APC 유전자를 승계하는 개별은 결장에 있는 폴립의 수천을 개발하고 결장암 발전의 거의 100% 리스크를 부여합니다

- APC 돌연변이는 또한 질병의 가족력이 없는 사람들에서 생기는 결장암의 일반적인 양식과 연관됩니다 (모든 결장암의 2/3는 APC 돌연변이를 관련시킵니다)

- 기능 : Wnt 통로에 관여, β -카테닌을 저하 파괴 복합체의 조립 (Wnt 통로의 중앙 구성 요소) à Wnt 통로 비활성 합니다. (도 10-8)

그림 10-8 Wnt 시그널링 경로. 정상 세포에서(a) 및 (b)에도시된, ⒜ Wnt 통로는 외부 Wnt 단백질의 존재에서만 활성화된다. 암세포(c)에서, ⒞Wnt 통로는 Wnt 단백질의 존재 또는 부재에 관계없이 활성화된다.

DSH, GBP

DSH, 디셰벨레드

GBP, GSK3결합 단백질

멤브레인 모집

 

6) PI3K-Akt 신호 통로를 억제하는 단백질을 위한 PTEN 종양 억제제 유전자 코드

PI3K-Akt 통로는 세포 생존및 증식을 촉진합니다(도 10-9)

성장 인자의 존재 - PI3K (인산다이들리노시톨 3-키나아제)는 성장 인자 결합에 의해 자극 된 수용체에서 발견 인광 티로신에 결합 할 때 활성화를 겪는다. - PI3K는 PIP2를 PIP3 à 인광으로 변환하고 Akt àapoptosis를 억제하고 세포 주기 체포를 억제합니다.

성장 인자의 부재 - PIP3의 세포 내 농도는 PIP3에서 인산염 그룹을 제거하고 PI3K-Akt 통로를 비활성시키는 PTEN의 작용에 의해 낮게 유지됩니다. - PTEN은 종양 억제제로서 기능합니다.

그림 10-9 PI3K-Akt 시그널링 경로. 수용체 티로신 키나아제에 결합하는 성장 인자는 제 9 장에 설명 된 Ras-MAPK 경로 이외에 여러 경로를 활성화합니다. 이 다이어그램에 나타난 PI3K-Akt 통로는 세포멸을 억제하고 몇몇 주요 표적 단백질을 인광하여 세포 주기 체포를 억제하는 단백질 키나아제인 Akt의 활성화로 이어집니다. PI3K-Akt 통로는 POP₂에 대한 고장을 촉매하여 단계(2)를 역전시키는 효소인 PTEN에 의해 억제됩니다.

세포 증식을 자극하는 두 번째 메신저는 Ca++의 방출을 유도합니다.

세르/토르 키나아제

오후로 묶인

PIP2

6) PI3K-Akt 신호 통로를 억제하는 단백질을 위한 PTEN 종양 억제제 유전자 코드

- PI3K-Akt 신호의 장애는 여러 가지 다른 암에서 검출되었습니다 i) AKT 유전자 증폭은 일부 난소 및 췌장암 ii에서 발생합니다 ii) 동물 레트로바이러스의 Vakt 종양유전자는 다활성 PI3K-Akt 통로로 이어지므로 세포 증식 및 생존의 향상을 초래한다.

- 반대로, PTEN 활동을 감소시키는 돌연변이는 전립선암과 교모세포종의 최대 50%까지 발견되며, 자궁 내막암의 35%, 난소, 유방, 간, 폐, 신장, 갑상선 및 림프암의 다양한 범위에서 발견됩니다.

7) TGFβ-스마드 신호 경로의 구성 요소에 대한 일부 종양 억제 유전자 코드

-TGFβ(성장 인자 β 변형)는 세포 유형 및 문맥에 따라 세포 증식을 자극하거나 억제합니다.

- TGFβ는 상피 세포 증식의 강력한 억제제 (도 10-10) i) TGFβ 결합시, 유형 II 수용체 인포올레이트 타입 I 수용체, 이는 다음 인광 스마드를 인광한다. ii) 그런 다음 p-Smads/co-Smad 복합체가 핵에 진입하여 세포 주기 억제제 p15 및 p21의 전사를 활성화한다.

- TGFβ-Smad 신호 경로의 구성 요소는 인간 암에서 자주 비활성화됩니다. i) TGFβ 수용체에서 기능 상실 돌연변이는 결장및 위암 ii) Smad 단백질의 기능 상실 돌연변이는 모든 췌장암의 50%와 결장암의 약 30%를 포함하여 다양한 암에서 관찰됩니다.

도 10-10 TGFβ-스마드 시그널링 경로. 성장 인자 베타(TGFβ)를 변형시키는 것은 세포 주기를 중단하는 단백질에 대한 유전자 코딩을 활성화하는 Smad 단백질을 통해 그 효과를 발휘하는 상피 세포 증식의 강력한 억제제입니다. TGFβ-스마드 통로에 영향을 미치는 기능 의 손실 돌연변이는 인간 적인 암에서 수시로 발생합니다.

 

8) 한 유전자는 두 개의 종양 억제제 단백질을 생성합니다: p16 및 ARF

 

CDKN 2 A : 판독 프레임의 변화는 두 가지 상이한 기능성 종양 억제제 단백질(p16 및 ARF)의 생산으로 이어집니다(p16 및 ARF) 도 10-11

i) P16은 적절한 Rb 시그널링 ii에 필요한 Cdk 억제제 à) ARF는 mdm2의 분해및 분해를 촉진하여 p53의 안정화 및 축적을 용이하게 합니다: 적절한 p53 신호에 필요한

- 기능 손실 돌연변이

CDKN 2 A는 수많은 인간 암 (유방, 폐, 췌장, 방광)에서 검출되었습니다.

도 10-11 CDKN2A 유전자에 의해 생성된 두 개의 종양 억제단백질. CDKN2A 유전자의 판독 프레임을 이동하면 2개의 상이한 종양 억제제를 생성할 수 있습니다: (a) p16 단백질 및 (b) ARF 단백질.

 

2. 종양 억제 유전자 : DNA 수리 및 유전 적 안정성의 역할

TSGs (2 병) 1) 게이트 키퍼는 세포 증식 및 생존에 직접적인 영향을 미칩니다 - 그러한 유전자의 손실은 종양 형성에 직접 문을 엽니 다: (Rb, p53, PTEN, APC, TGF-β, CDKN2A) 2) 관리인은 게놈의 무결성을 보존하기 위해 DNA 유지 및 수리에 관여 - 이러한 유전자의 불활성화는 실제로 다른 유전자의 돌연변이 (암 의 돌연변이)에 이르게

표 8-1 유전암 증후군의 몇 가지 예

1) 절제 및 불일치 수리에 관련된 유전자는 국소화 된 DNA 오류의 축적을 방지합니다.

2) BRCA1 및 BRCA2 유전자에 의해 생성된 단백질은 이중 가닥 DNA 휴식의 복구를 돕습니다

3) 미토마스핀행동에 영향을 미치는 유전자의 돌연변이는 염색체 불안정으로 이어질 수 있습니다.

2. 종양 억제 유전자 : DNA 수리 및 유전 적 안정성의 역할

1) 절제 및 불일치 수리에 관련된 유전자는 국소화 된 DNA 오류의 축적을 방지합니다.

암세포는 정상보다 수백 또는 수천 배 더 높을 수 있는 비율로 돌연변이를 축적합니다: 유전 불안정성 à 증가한 돌연변이 비율에게 불린 종양 발달 및 종양 진행을 촉진합니다

유전 불안정은 그들의 근본적인 기계장치에 있는 다른 몇몇 다른 양식에서 생깁니다: - 가장 간단한 모형은 DNA 손상 에이전트에 노출또는 DNA 복제 도중 근거를 손상시키는 실수에서 생기는 1개 또는 몇몇 뉴클레오티드를 관련시키는 현지화한 오류를 정정하기 위하여 이용하는 DNA 복구 기계장치 (절개 수리 또는 불일치 복구)에 있는 결점입니다

예 - 이러한 수리 메커니즘 중 하나에 필요한 유전자와 관련된 기능 돌연변이의 손실은 증가 암 위험을 나타낸다 (예. 유전 증후군 : XP 및 HNPCC) 도 10-12 - 비 유전 암 : 결장암의 15 %와 암의 다른 여러 종류에서 검출 된 절제 또는 불일치 수리의 돌연변이

그림 10-12 결함이 있는 DNA 수리에 근거한 유전 불안정에 경로. (상단) 단일 절개 수리 유전자에서 결함을 나타내는 세포에서, 유전자의 제 2 사본에서 비활성화돌연변이는 즉시 많은 수의 DNA 오류가 발생하지 않는다. 세포는 많은 돌연변이가 나타나기 전에 자외선과 같은 DNA 손상 에이전트에 먼저 노출되어야 합니다. 이러한 시나리오는 혈청종 색소에서 관찰된다. (아래쪽) 단일 불일치 복구 유전자에 결함을 나타내는 세포에서, 높은 비율로 DNA 오류를 축적하기 시작하는 데 필요한 모든 것은 돌연변이를 겪는 유전자의 두 번째 사본입니다. 이 두 번째 돌연변이는 불일치 복구 경로를 비활성화하여 정상적인 DNA 복제 중에 수정되지 않은 오류가 즉시 누적될 수 있습니다. 이러한 시나리오는 유전적 비다각도결암에서 관찰된다.

2) BRCA1 및 BRCA2 유전자에 의해 생성된 단백질은 이중 가닥 DNA 휴식의 복구를 돕습니다

암세포에 의해 전시된 유전 불안정의 또 다른 모형은 염색체 구조 및 수에 있는 이상을 취득하는 그들의 경향을 관련시킵니다: 염색체 불안정: BRCA1및 BRCA2를 포함하여 다른 종양 억제기에 있는 결함에 기인한. - BRCA 유전자 중 하나에서 돌연변이를 승계하는 여자는 유방암을 위한 40-80% 및 난소암 (지배적인)를 위한 15-65%의 일생 암 리스크를 전시합니다.

서로 거의 닮지 않은 큰 핵 단백질에 대한 두 개의 BRCA 유전자 코드와 이중 가닥 나누기를 복구

ds 파손 수리의 두 가지 주요 경로는 비동형 최종 결합 및 동종 재조합(도 2-18)입니다.

동종 재조합: Fig10-13 > BRCA1 및 BRCA2 > BRCA1을 포함한 많은 수의 다른 단백질의 참여가 ATM 키나아제(또한 인포알레이트 P53)에 의해 활성화되며, Rad50 엑소뉴클레아제 복합체, Rad51 수리 단지 > Rad51이 DNA를 통해 이중 DNA를 이동시킬 때까지 두 가지 주요 단계를 포함합니다.

그림. 자매 크로마티드에서 동종 뉴클레오티드 서열을 사용할 수 없을 때 비균성 최종 결합 (NHEJ) (G1 상): 오류 경향이

그림. 동종 재조합

> 오류에 덜 경향이 : 끊어지지 않는 동형 염색체는 템플릿역할을합니다.

그림 10-13 동종 재조합에 의해 이중 가닥 DNA 나누기를 복구하기위한 경로. 이중 가닥 DNA 파손에 대응하여, Rad50 exonuclease 및 Rad51 수리 복합체는 깨진 염색체에서 DNA의 수리를 안내하기 위한 템플릿역할을 하기 위하여 끊어지지 않은 상동 염색체에 존재하는 DNA를 이용합니다.

3) 미토마스핀행동에 영향을 미치는 유전자의 돌연변이는 염색체 불안정으로 이어질 수 있습니다.

염색체 불안정성 (염색체 수의 이상: 무분별한 세포) 도 10-14.

미토시스 : 중화 염색체의 정확한 분리는 대사의 끝에 미토틱 스핀들염색체를 부착하여 수행됩니다.

스핀들 체크포인트는 스핀들에 대한 크로 부착을 모니터링하고 모든 염색체가 제대로 부착될 때까지 염색체 의 움직임을 예방합니다(도 10-15)

스핀들 체크포인트의 핵심은 아나상 촉진 복합체(도 10-16) 아나상 촉진 복합체를 촉진하는 복합체는 중복된 염색체를 함께 유지하는 응집력이라고 불리는 단백질을 분해하는 효소인 세파라스를 활성화하여 크로 운동을 개시하는 것입니다.

조기 분리를 방지하기 위해 미토틱 스핀들(stotic spindle)에 아직 부착되지 않은 염색체는 Cdc20을 차단하고 APC를 억제하는 대기 신호(Mad 및 Bub family)를 보내 세파라스의 활성화를 차단한다.

암세포에서 10-14 염색체 이상을 그림. 급성 림프구성 백혈병을 가진 여성에게서 얻은 암세포의 염색체는 염색체의 각 모형에 다른 색깔을 부여하는 염료의 시리즈로 얼룩졌습니다. 일반적으로 각 염색체의 두 복사본을 볼 것으로 예상하지만,이 세포는 무분별하고 염색체 2 및 18의 여분의 사본을 가지고 있으며, 하나의 X 염색체를 잃었다. 또한, 거의 전체 염색체(21)가 염색체(18)의 일부로 옮겨졌으며, 염색체 4, 5, 12, 16 및 21로부터 DNA 서열을 포함하는 삭제, 전좌 및 재배열도 분명하다.

그림 10-15 미토시스 중 염색체를 분배합니다. 미토시스를 앓고 있는 세포에서 스핀들 체크포인트는 모든 염색체가 스핀들(spindle)에 제대로 부착될 때까지 염색체 의 움직임을 처음부터 방지합니다. 스핀들 체크포인트가 제대로 작동하지 않으면 염색체 운동이 조기에 시작될 수 있으며 새로 형성된 세포는 일부 염색체의 추가 사본과 다른 사람의 사본을 받지 못하는 댄서에 있습니다.

스핀들 체크포인트

그림 10-16 아나페이스 추진 복합체 및 스핀들 체크포인트. (a) 해부학 촉진 복합체는 복제된 염색체를 함께 보유하는 응집력 있는 단백질을 저하시키는 효소인 세파라스를 활성화하여 해부학의 발병을 유발합니다. 응집력 있는 고장 후, 중복된 염색체는 반대쪽 스핀들 폴쪽으로 자유롭게 이동할 수 있습니다. (b) 스핀들 체크포인트는 모든 염색체가 미토틱 스핀들(mitotic spindle)에 부착될 때까지 해부학이 시작되지 않도록 합니다. 미토틱 스핀들(stotic spindle)에 아직 부착되지 않은 염색체는 Mad-Bub 단백질을 Mad-Bub 복합체로 변환하여 "대기" 신호("체크포인트 온")를 보냅니다. 이는 그것의 필수적인 활성화기 중 하나인 Cdc20 단백질을 차단하여 해부학 촉진 복합체를 억제합니다. 염색체가 스핀들에 부착된 후,이 "대기" 신호가 중단되고("체크포인트 끄기") 및 상위상 추진 복합체가 활성화됩니다.

Mad 또는 Bub 단백질의 손실 또는 불활성화를 일으키는 돌연변이는 세포 분열이 무우계 세포를 생성하는 염색체 불안정의 상태를 초래합니다.

이 유전자에 있는 기능상실 돌연변이는 암의 특정 모형에 연결되었습니다 : 미친 및 Bub 단백질은 종양 억제유전자로 행동합니다

센트로솜은 스핀들 마이크로투블러의 조립을 촉진합니다. 암세포는 종종 여분의 중구를 가지고 있으며 따라서 비정상적인 미토틱 스핀들 (도 10-17)을 생성합니다.

그림 10-17 비정상적인 미토시스를 겪고 있는 암세포. 가벼운 현미경으로 본 암 조직의 표본의 이 사진은 3개의 스핀들 극을 가진 이상한 미토성 스핀들을 가진 세포를 보여줍니다. 염색체를 새로 형성하는 두 세포로 적절히 분리할 수 없는 이러한 스핀들은 정상 2개가 아닌 3개의 중구가 존재하여 생성됩니다.

3. 발암제의 개요

종양 유전자 및 종양 억제 유전자에 있는 돌연변이: 암의 발달에 중심

1) 암은 유전자 발현 프로필에서 다릅니다.

- 암세포에 의해 전시되는 많은 특성은 돌연변이가 아니라 정상 유전자(후생유전학적 변화) CG의 발현을 켜거나 끄기함으로써 발동됩니다: C-메틸화

- 후성 유전학 적 변화를 측정하려면 수천 개의 유전자의 발현을 동시에 모니터링 할 수있는 기술이 필요합니다 - DNA 마이크로 어레이 (도 10-18) RNA 시퀀싱

- 유전자 발현 프로파일은 암세포에서 유전자 발현의 패턴과 정상 세포의 해당 집단을 비교합니다.

- TSGs는 DNA 돌연변이에 의해 자주 후성 유전학 변화에 의해 활성화됩니다

도 10-18 DNA 마이크로어레이를 사용하여 정상 및 암세포에서 유전자 발현 프로파일을 비교합니다. 이 예에서, 암세포 및 정상 세포에서의 유전자 발현은 각 세포 집단으로부터 mRNA를 분리하고, 역실 전사제를 사용하여 mRNA의 cDNA 사본을 만들고, 정상 세포 cDNA 및 적색 형광염염을 암세포 cDNAs에 부착함으로써 비교된다. 상이한 유전자를 나타내는 수천 개의 DNA 단편을 포함하는 DNA 마이크로어레이는 다음 두 개의 cDNA 집단의 혼합물로 목욕 (마이크로 어레이의 작은 부분만 도시됨) 각 cDNA결합 (hybridizes) 상보적 베이스페어링에 의해 특정 유전자를 포함하는 지점에 의해 결합된다. 붉은 반점은 그러므로 암세포에서 우대하게 표현된 유전자를 나타내고, 녹색 반점은 정상 세포에서 우대하게 표현된 유전자를 나타내고, 황반은 두 세포 집단에서 발현이 유사한 유전자를 나타내고, 어두운 영역(누락된 반점)은 어느 세포 유형에서 발현되지 않은 유전자를 나타낸다.

2) 결장암은 돌연변이의 단계적 시리즈가 악성으로 이어질 수있는 방법을 보여줍니다

- 다단계 발암 발생 : 유전자 돌연변이의 특정 순서는 암으로 이어질 수 있습니다

- 100개 이상의 상이한 종양 유전자와 수십 개의 종양 억제유전자가 있습니다. 암이 발생하기 위하여, 이 유전자의 단지 하나에 있는 결점을 가지고 있는 거의 충분하지 않으며 많은 수가 관련될 필요가 없습니다. - 대신, 각 유형의 암은 TSG의 불활성화 (브레이크 방출)와 관련된 돌연변이의 작은 소수뿐만 아니라 종양 유전자로 프로토 온코유전자의 변환 (가속기의 활성화)를 특징으로하는 경향이있다 :

이 원리는 결장암의 단계적 진행에 의해 잘 설명된다 (도 10-19).

- 특정 신호 경로 (선택적 이점의 일부 유형을 수여)의 중단은 특정 유전자 돌연변이 (표 10-2)가 아닌 암세포에서 중요하다.

그림 10-19 대장암 의 발달을 위한 단계별 모델. 결장암은 종종 APC, KRAS, SMAD4 및 p53 유전자를 포함하는 돌연변이의 단계적 시리즈를 통해 발생합니다. 각 연속적인 돌연변이는 점점 더 이상한 세포 행동과 연관됩니다.

향상된 세포 증식에 대한 Wnt 신호 경로를 활성화하는 활동적인 --카테닌

Ras-MAPK 신호 경로 기능 향상 세포 증식 및 세포 생존

TGFβ-Smad 통로 à 강화된 세포 증식의 성장 억제 활동을 방해합니다

표 10-2 인간 대장암에 있는 몇몇 일반적인 돌연변이

3) 암의 다양한 원인은 단일 모델로 함께 가져올 수 있습니다

- 각 유형의 암은 자체적인 특성 돌연변이 패턴을 나타내는 경향이 있습니다.

- 이러한 가변성에도 불구하고, 암에 대한 다양한 경로에서 다수의 공유 원칙이 명백합니다(도 10-20).

- 암의 여섯 가지 특징

그림 10-20 발암 발생의 개요. 암의 4가지 주요 원인(화학 물질, 방사선, 전염성 제자 및 항성)은 종양 유전자를 생성하고 종양 억제유전자를 방해하는 DNA 변경을 유발합니다. 유전 불안정은 동반 후성 유전학 변화와 함께, 결국 여섯 "특징"특성으로 이어질 추가 돌연변이의 수집을 용이하게: 성장 신호에 자급자족, 반 성장 신호에 무감각, 세포멸의 회피, 무한한 복제 잠재력, 지속적인 혈관 신생, 조직 침략과 전이.

보증

4) 요약 : 암의 특징

(1) 종양 유전자에 의해 달성 된 성장 신호의 자급자족: GF, GF-R, G 단백질, 단백질 키나아제, 전사 인자, 또는 세포 주기 조절자 알 순 결과: 종종 Ras-MAPK 경로의 활성화 (모든 인간 암의 약 30%는 돌연변이 Ras 단백질을 생산)

(2) 항성장 신호에 대한 무감각 (pRb, TGFβ-Smad 통로) pRb: R 포인트 TGFβ-Smad 통로에서 세포 주기: Cdk 억제제 (p15, p21) 생산 (pRb, TGFβR, 스마드에서 기능 돌연변이의 손실) 여러 인간 암에서 일반적이다

(3) 세포사멸의 회피 - 세포멸은 일반적으로 DNA 손상, 종양 발생의 과발성, 또는 산소 결핍과 같은 세포 이상에 의해 유발됩니다 - 세포 증의 회피는 암세포의 생존에 매우 중요합니다 (암세포는 p53 돌연변이, Bcl2 과발현, MDM2에 의한 세포 경로를 회피하는 데 결정적입니다)

(4) 무한한 복제 잠재력 - 대부분의 세포는 분할할 때마다 크로 DNA 분자의 끝에서 소량의 DNA를 잃기 때문에 무기한 분할할 수 없습니다 - 암세포는 텔로머라아제를 코딩하는 유전자를 활성화합니다.

(5) 수스탄인드 혈관신생 - 종양은 크기면에서 몇 밀리미터를 넘어 성장하지 않을 것입니다 - 암세포는 처음에 혈관 신생을 유발하는 능력이 부족하지만 초기 종양 발달 중에 어느 시점에서 그렇게 할 수있는 능력을 얻습니다. - 암세포는 혈관신생 자극제를 생성하는 유전자의 전사를 활성화하고 혈관 신생 억제제 (혈전증)(Ras-MAPK 통로:VEGF를 증가시키고 혈전폰딘을 감소시키고, p53은 혈전증 발현을 감소시킨다)를 생성하는 유전자의 전사를 억압한다.

(6) 조직 침입 및 전이 - 세포-세포 접착감소(CDH1 유전자의 E-cadherin 감소 또는 돌연변이), 운동성 증가, ECM 및 기저 라미나를 저하시키는 프로테아제 생산

사용 가능한 특성: 유전적 불안정

• 6개의 특성을 취득하기 위하여는, 암세포는 일반적으로 예상되는 보다는 더 많은 돌연변이를 축적할 필요가 있습니다. • 세포는 그들의 DNA 복구 또는 검사점 기계장치에 있는 결점을 취득하고 암에 대한 충분한 돌연변이를 축적하기 전에 유전불안정이 되어야 합니다 • 유전 불안정에 가장 일반적인 경로는 p53 DNA 손상 반응 통로에 있는 결점을 관련시킵니다

• 유전 불안정은 유전 불안정이 단순히 6개의 특징 특성을 취득하는 암세포의 진화하는 인구를 가능하게 하는 수단을 나타내기 때문에, 암세포의 증식 및 퍼짐에 직접 관여하는 특징 특성과는 별개의 범주에 배치됩니다.